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第8章：细胞间通讯

作者

本章作者与 Ch1-Ch7 相同——James P. Keener 与 James Sneyd。本章是 I 卷"细胞生理学"中衔接单细胞与组织层面的桥梁章——上承 Ch2/Ch3 的电生理基础、Ch5 的兴奋性、Ch7 的钙信号，下启 Ch12 心脏电生理（gap junction 在心肌）、Ch19 视网膜（神经递质）、Ch11 循环（激素信号）。本章角色：（1）化学突触的完整模型链（§8.1）——量子释放（del Castillo-Katz 1954）+ 钙通道（Llinás 1976）+ facilitation 三个假说 + Magleby-Stevens 1972 ACh 动力学 + AMPA Markov + 毒物作用；（2）Gap junction 的有效扩散理论（§8.2）—— 1D 解析 + 多尺度均匀化 + 随机游走 + 2D 通道分布效应。

内容概述

本章围绕"细胞如何把信息从一个传递到另一个"这一核心问题展开。

第一部分（§8.1）化学突触。§8.1 开头：突触前动作电位 → 电压门控 Ca²⁺ 通道 → Ca²⁺ 内流 → 神经递质释放 → 突触间隙扩散 → 突触后受体 → 离子通道 → 突触后电位。§8.1.1 量子释放（Fatt-Katz 1952, del Castillo-Katz 1954）：EPP（终板电位）= 整数 × mEPP（miniature EPP）= 整数 × 单囊泡释放。del Castillo-Katz 概率模型（8.1）：\(P(k) = \binom{n}{k} p^k (1-p)^{n-k}\)——n 个独立释放位点。Poisson 极限（8.2）：\(n \to \infty\), \(np = m\) 固定 → \(P(k) = e^{-m} m^k / k!\)。两种 \(m\) 估计（8.3）实验验证：\(e^{-m}\) = 无 EPP 的比例 / 总动作电位；\(m\) = EPP 平均振幅 / mEPP 平均振幅——两个独立估计一致 → 量子释放模型被证实。

§8.1.2 突触前 Ca²⁺ 通道（Llinás 1976）：n = 5 个独立亚基，每个有 S/O 两态（8.5）。电压依赖（8.6）\(k_1 = k_1^0 \exp(qz_1 V/kT)\)（Eyring 形式，Ch3.3.4 同源）。单通道电流（8.10）用 GHK 电流方程（Ch2.8）。稳态 \(I_{Ca}\) 是钟形（8.12, Fig. 8.6）：\(n\) 个亚基的 Boltzmann 因子 \(\hat{o}^n\) 随 \(V\) 上升 + 单通道电流 \(i\) 随 \(V\) 下降 → 乘积钟形。突触抑制（Fig. 8.7）：大 \(V\) step 时单通道电流被外推到 0 → 抑制瞬时 \(I_{Ca}\) → 释放的"瞬时抑制"。动作电位响应（Fig. 8.8）：4 个时间曲线——开放通道比例 + 突触前 Ca²⁺ 电流 + 突触后电流（延迟 200 ms）+ 突触后膜电位。

§8.1.3 Facilitation（易化）三个假说：

  1. 残余自由 Ca²⁺ 假说（Katz-Miledi 1968）：Ca²⁺ 累积 → 释放阈值降低。Kamiya-Zucker 1994 实验：UV 闪释 diazo-2（Ca²⁺ 缓冲）→ EPP 在 ms 内下降 → 暗示是自由 Ca²⁺。
  2. 缓冲饱和假说（Klingauf-Neher 1997）：Ca²⁺ 通道附近缓冲饱和 → 局部 Ca²⁺ 累积。
  3. 残余结合 Ca²⁺ 假说（Katz-Miledi 1968, Bertram 1996）：Ca²⁺ 留在囊泡结合位点。Bertram 1996 模型（8.13）–(8.20)：4 个独立但非一致的门 + Ca²⁺ 脉冲 → facilitation 增量公式 (8.22) \(F_n = \prod (1-\alpha_j^n)/(1-\alpha_j)\)。关键预测（Fig. 8.9）：\(F_{max}\) vs 刺激频率呈"阶梯"——与实验吻合。Matveev 2006 复杂模型（8.24）–(8.30）：2 个缓冲（X 慢 + Y 快）+ 130 nm 距离 → 重新支持残余结合假说。

关键洞见（§8.1.3 末段）："3 个假说可能都对"——不同实验条件下不同机制主导。

§8.1.4 神经递质动力学（Magleby-Stevens 1972）：ACh + R ⇌ ACh·R ⇌ ACh·R（8.31）。3 变量 ODE（8.32）–(8.34)。两重 QSSA（8.36）–(8.41）：ACh-R 结合快 + 突触后膜 \(N \ll K\) → 化简到 1 变量 (8.44)。关键结果（8.47）\(\alpha(V) = B e^{AV}\)（电压依赖性关闭速率）——这是 ACh 受体门控的"单参数描述"。W(t) 提取*（8.49）：从实验数据反推突触浓度时间过程。

§8.1.5 突触后膜电位：(8.51) 膜电容 + 静息电导 \(g_r\) + ACh 电导 \(g_s\) → 解析积分 (8.54)。

§8.1.6 AMPA Markov（Patneau-Mayer 1991, Fig. 8.15）：3 关闭 + 2 失活 + 1 开放 = 6 态。简化（8.56）：\(C + T \xrightleftharpoons[\beta]{\alpha} O\) 2 态模型——保留脉冲响应定性。关键洞见（§8.1.6 末段）："单脉冲响应不能唯一确定多态 Markov"——这是 Ch3.6 详细讨论的"可识别性问题"。

§8.1.7 毒物与药物：金属离子（Pb²⁺, Cd²⁺, Hg²⁺, Co²⁺ 阻断 Ca²⁺）、破伤风毒素、肉毒杆菌毒素（阻断胞吐）、α-蜘蛛毒素（促进胞吐）、受体拮抗剂（curare 阻断 ACh, bicuculline 阻断 GABA, strychnine 阻断甘氨酸）、激动剂（nicotine）、抗胆碱酯酶（神经毒气）。

第二部分（§8.2）Gap Junction（间隙连接）。§8.2.1 有效扩散系数（8.57）–(8.66)：细胞内 Fick 扩散 + 间隙跳变 (8.59) \(F[u(x_b^-) - u(x_b^+)]\)。关键结果（8.66）\(1/D_e = 1/D + 1/(LF)\)——电阻加法定律（细胞质电阻 + 间隙电阻串联）。

§8.2.2 多尺度均匀化（8.67）–(8.70)：周期性 \(D(x/\epsilon)\) → 有效参数 \(D_e = 1/\bar R\)——Ch7.8.2 均匀化的应用。

§8.2.3 渗透率测量：Brink-Ramanan 1985, Ramanan-Brink 1990 给出变换法解析解——有效扩散假设失效时的精确解。

§8.2.4 Gap Junction 分布的影响（Chen-Meng 1995）：3D 立方格随机游走（Fig. 8.18）——100 个 GJ 颗粒聚成 plaque 时 10000 步只 10% 转移，散布时 1000 步就 10% 转移。关键洞见：GJ 聚集降低有效扩散——"看得见的 plaque 反而是低通透"！§8.2.4 末段 2D 解析（8.71）–(8.84）：Laplace 方程 + 边界条件 → 无穷线性方程 (8.82) → 数值解（Fig. 8.20）。关键结果（8.86）\(\lim_{l/L \to \infty} D_e = D \sigma\)——聚集极限时 \(D_e\) 只与 GJ 分数 \(\sigma\) 有关。

主要数学结果： 1. 量子释放的 Poisson 极限（8.2） 2. Llinás 5 亚基 Ca²⁺ 通道 + 钟形稳态（8.12） 3. Magleby-Stevens 3 变量 + 两重 QSSA 化简（8.36）-（8.41） 4. AMPA 6 态 Markov + 2 态简化（8.56） 5. Bertram 1996 facilitation 解析（8.22）—— 阶梯型频率依赖 6. Matveev 2006 复杂 facilitation 模型（8.24）–(8.30) 7. Gap junction 有效扩散的电阻加法（8.66） 8. 多尺度均匀化 \(D_e = 1/\bar R\)（8.68） 9. GJ 分布的 2D 解析（8.82）—— 聚集降低 \(D_e\)

前置知识：Ch1（Poisson 分布）、Ch2（GHK 方程、电缆方程）、Ch3（Markov 单通道）、Ch5（动作电位）、Ch7（钙火花 + 钙域）。

核心方程与概念

1. 量子释放与 Poisson 分布

Del Castillo-Katz 1954（8.1）：

\[ P(k) = \binom{n}{k} p^k (1-p)^{n-k} \]

Poisson 极限（8.2）：\(n \to \infty\), \(np = m\) → \(P(k) = e^{-m} m^k / k!\)。

\(m\) 估计（8.3）：\(e^{-m}\) = 无 EPP 比例；\(m\) = 平均 EPP / mEPP——两个独立估计一致 = 量子释放模型被证实。

2. Llinás 突触前 Ca²⁺ 通道

5 亚基 Markov（8.5）–(8.9)：

\[ S \xrightleftharpoons[k_2(V)]{k_1(V)} O, \quad k_1 = k_1^0 e^{qz_1 V/kT}, \quad k_2 = k_2^0 e^{qz_2 V/kT} \]

稳态（8.8）\(\hat{o}(V) = k_1/(k_1 + k_2)\)；开放概率 \(\hat{o}^5\)。

单通道电流（8.10）用 GHK 方程（Ch2.8）；总电流（8.11）\(I_{Ca} = s_0 i \hat{o}^5\)。

钟形稳态（8.12, Fig. 8.6）：\(\hat{o}^5\) 单调上升 + \(i\) 单调下降 → \(I_{Ca}\) 钟形。

3. 突触抑制与动作电位响应

突触抑制（§8.1.2 中段, Fig. 8.7）：大 \(V\) step → \(i \to 0\)（GHK 在大 \(V\) 时饱和）→ 抑制瞬时 \(I_{Ca}\)。

动作电位响应（Fig. 8.8）：4 个时间曲线依次是 \(o^5(t), I_{Ca}(t), I_{post}(t+200ms), V_{post}(t)\)。

4. Facilitation 三个假说

Bertram 1996 残余结合模型（8.13）–(8.20)：

\[ C_j + Ca^{2+} \xrightleftharpoons[k_{-j}]{k_j} O_j, \quad R = O_1 O_2 O_3 O_4 \]

Facilitation 公式（8.22）：

\[ F_n = \prod_{j=1}^{4} \frac{1 - \alpha_j^n}{1 - \alpha_j}, \quad \alpha_j = \exp\left(-\frac{t_I}{\tau_j(0)} - \frac{t_p}{\tau_j(c_p)}\right) \]

关键预测（Fig. 8.9）：\(F_{max}\) vs 刺激频率呈"阶梯"——与实验吻合。

Matveev 2006 复杂模型（8.24）–(8.30）：2 缓冲（X 慢 + Y 快）+ 130 nm 距离 + 16 通道/active zone——支持残余结合假说。

5. Magleby-Stevens ACh 动力学

3 变量 ODE（8.31）–(8.34）：

\[ \frac{dx}{dt} = -\alpha x + \beta y, \quad \frac{dy}{dt} = \alpha x + k_1 c(N - x - y) - (\beta + k_2) y, \quad \frac{dc}{dt} = f(t) - k_e c - k_1 c(N - x - y) + k_2 y \]

两重 QSSA 化简（8.36）–(8.41）：

\[ y = \frac{c(N - x)}{K + c}, \quad \frac{dx}{dt} = -\alpha x + \frac{\beta c N}{K + c}, \quad \frac{dc}{dt} = f(t) - k_e c \]

电压依赖性关闭（8.47）\(\alpha(V) = B e^{AV}\)——ACh 受体门控的单参数描述。

W(t) 提取（8.49）：\(\beta(V) W(t) = dx/dt + \alpha(V) x\)——从实验数据反推。

6. 突触后膜电位

(8.51) 膜方程：

\[ C_m \frac{dV}{dt} + g_r(V - V_r) + g_s(V - V_s) = 0 \]

(8.54) 线性化解（\(g_s \ll g_r\)）：

\[ \frac{C_m}{g_r} \frac{dV_1}{dt} + V_1 = -\frac{g_s}{g_r}(V_r - V_s) \]

——ACh 释放 → \(g_s(t)\) → \(V_1\) 的链式响应。

7. AMPA Markov

6 态 Markov（Fig. 8.15）：3 关闭 + 2 失活 + 1 开放。简化 2 态（8.56）\(C + T \xrightleftharpoons[\beta]{\alpha} O\)——保留脉冲响应定性。

关键警告（§8.1.6 末段）："单脉冲响应不能唯一确定多态 Markov"——可识别性问题。

8. Gap Junction 有效扩散

1D 解析（8.66）：

\[ \frac{1}{D_e} = \frac{1}{D} + \frac{1}{LF} \]

——电阻加法（细胞质 + GJ 串联）。

多尺度均匀化（8.68）：

\[ D_e = \frac{1}{\bar R}, \quad \bar R = \int_0^1 R(s) ds \]

9. Gap Junction 分布的影响

3D 随机游走（Chen-Meng 1995, Fig. 8.18）：聚集 → 转移慢 10 倍。直观：分子需要找"出口"——多出口分散比少出口聚集更易找到。

2D 解析（8.82）–(8.84)：Laplace 方程 + GJ 边界 → 无穷线性方程。关键结果（8.86）\(\lim_{l/L \to \infty} D_e = D \sigma\)。

关键结论

  1. 量子释放是突触传递的基本单位（§8.1.1）：每个囊泡释放 = 一个"量子"；EPP = 多个量子的和。这是 1950s 神经科学最伟大的发现之一——del Castillo-Katz 1954 概率模型 70 年来仍是基础。

  2. Llinás 5 亚基 Ca²⁺ 通道 + GHK 单通道电流 = 钟形稳态（§8.1.2）：亚基开放概率上升 + 单通道电流下降 → 钟形 \(I_{Ca}(V)\)。突触抑制是 GHK 在大 \(V\) 时的物理结果。

  3. Facilitation 的 3 个假说可能都对（§8.1.3 末段）：残余自由 Ca²⁺、缓冲饱和、残余结合 Ca²⁺——不同实验条件下不同机制主导。这是"机制多元性"在神经科学的范例。

  4. Bertram 1996 模型的"阶梯"曲线与实验吻合（Fig. 8.9）：facilitation 频率依赖是第 4 门（极慢）与第 1-3 门（不同速率）的合作结果——这是"多门控粒子"几何的体现。

  5. Magleby-Stevens 模型是 ACh 动力学的标准（§8.1.4）：3 变量 + 两重 QSSA → 1 变量 ODE。\(W(t)\) 反推是从实验数据恢复模型参数的典范。

  6. AMPA 6 态 Markov 不能从单脉冲响应唯一确定（§8.1.6 末段）：可识别性问题——单通道数据才能真正拟合 Markov。这是 Ch3.6 警告的体现。

  7. Gap junction 有效扩散 = 电阻加法（8.66）：\(1/D_e = 1/D + 1/(LF)\)——细胞质 + GJ 串联。简单、可测量、有生理学意义。

  8. Gap junction 分布的"反直觉"（§8.2.4 末段, Fig. 8.18）：聚集的 plaque 反而降低有效扩散——"看得见的不等于高通透"。这解释了为什么 GJ 数量与通透性的相关性弱。

  9. 多尺度均匀化 \(D_e = 1/\bar R\)（8.68）：Ch7.8.2 理论的统一应用——对非均匀介质的所有问题都适用。

  10. 突触传递是 Ch1-7 所有工具的综合应用（§8.1 整体）：Poisson（Ch1.5）+ Markov 通道（Ch3.4）+ Llinás 模型（Ch3.6 拟合）+ 动作电位（Ch5）+ 钙动力学（Ch7）+ 多尺度均匀化（Ch7.8）——Ch8 是 I 卷"理论应用"的典范。

挑战和开放性问题

  1. Facilitation 的 3 个假说哪个对（§8.1.3 末段）：Matveev 2006 重新支持残余结合假说，但这 3 个机制可能同时存在——它们的相对贡献在不同细胞类型中如何？

  2. Ca²⁺ 域假说的真实性（§8.1.3 中段）：单一通道独立释放 vs 多通道协同释放——实验支持哪一种？对 facilitation 机制的影响？

  3. ACh 释放的精确动力学（§8.1.4 末段）：Magleby-Stevens 的 \(W(t)\) 没有"mechanistic rationale"——\(W(t)\) 是否能从 ACh 释放 + 扩散 + 降解的"基本"机制推导？

  4. AMPA 6 态 Markov 的可识别性（§8.1.6 末段）：需要单通道数据才能拟合——但单通道数据是否真的唯一？Ch3.6 给出了反例。

  5. Gap junction 几何对通透性的影响（§8.2.4 末段）：聚集 plaque 的几何如何精确决定 \(D_e\)？2D 模型 (8.82) 是否能扩展到 3D？真实组织的 3D GJ 分布是什么？

  6. 神经递质释放的"时间窗"（§8.1.2 末段）："minimum latency 200 μs"——从 Ca²⁺ 内流到释放的延迟机制是囊泡融合机制还是释放机器的快速响应？

  7. 突触抑制的生理学意义（§8.1.2 中段 Fig. 8.7）：大 \(V\) step 时的瞬时抑制是避免 Ca²⁺ 过载的负反馈吗？对长程高频刺激的影响？

  8. 化学突触 vs 电突触的对比（§8.2 开头）：神经信号处理中哪种更常用？为什么大脑主要用化学突触？

  9. 突触可塑性的多尺度机制（§8.1.3 + 隐含）：facilitation 是短时程可塑性——长时程增强 (LTP) 和长时程抑制 (LTD) 的数学模型是什么？Ch8 没有涉及——这是 Ch16+ 神经系统的核心。

  10. 神经毒理学的建模（§8.1.7）：金属离子 + 破伤风 + 肉毒 + α-蜘蛛毒素的作用机制是已知的，但剂量响应 + 时间过程的精确模型是什么？对临床诊断/治疗的影响？

个人反思与批判性分析

建模哲学层面：

Ch8 是 I 卷"建模应用"的典范章——Ch1-7 建立的工具（Poisson、Markov、动作电位、钙动力学、多尺度均匀化）全部派上用场。几个重要特点：

  1. Del Castillo-Katz 1954 是"概率 + 统计"建模的先驱（§8.1.1）：在 Hodgkin-Huxley 1952 之后 2 年，把"独立随机事件"作为建模核心——这比 Ch3 单通道 Markov 早了 20 年。这是"统计物理"思维在神经科学的早期应用。

  2. Llinás 1976 Ca²⁺ 通道模型是 Ch3 Markov 模型的"电压依赖扩展"（§8.1.2）：Ch3.4 的 2 态 Markov + Eyring 速率 → 5 亚基的 n 阶 Markov。这是"从单通道到多通道聚合"的建模进展。

  3. Facilitation 3 假说并存是"机制多元性"的范例（§8.1.3）：科学不是"非此即彼"——多个机制可能同时存在，在不同条件下主导。

  4. AMPA Markov 简化到 2 态的代价（§8.1.6）：简化保留定性 → 但失去定量细节。这是"建模保真度" vs "可分析性"的经典张力。

  5. Gap junction 有效扩散 = 电阻加法（8.66）：简单公式 + 物理解释 + 实验可测。这是"工程化公式"的典范。

  6. GJ 分布的"反直觉"（§8.2.4 Fig. 8.18）：聚集的 plaque 反而降低通透——这是"集体行为不能从个体推断"的范例。生物学中"看起来的 = 实际功能"的关系往往非线性。

与后续章节的衔接：

  • Ch9（神经内分泌细胞）：神经内分泌细胞的簇发放（bursting） = HH 兴奋性（Ch5）+ 慢 Ca²⁺ 反馈（Ch7）。Ch8 的突触模型在 Ch9 中作为 Ca²⁺ 释放的下游。
  • Ch12（心脏电生理）：心肌细胞的电耦合 = gap junction 的电学版本（Ch8.2 隐含）。Ch8.2 的"细胞内电阻 + GJ 电阻"直接扩展到心脏的bidomain 模型（Ch12）。
  • Ch16+（神经系统）：突触可塑性（facilitation, LTP, LTD）的更系统模型。
  • Ch19（视网膜）：光感受器通过谷氨酸突触传递信号——Ch8.1 的化学突触模型 + Ch8.2 的 gap junction 模型。
  • Ch11（循环系统）：激素信号 = 神经递质的"远程"版本——Ch8 的"突触间隙扩散"扩展到"血液扩散"。

值得重新推导的方程：

  • (8.2) Poisson 极限：从 (8.1) binomial 出发做 \(n \to \infty\) 极限。
  • (8.5)–(8.9) Llinás 5 亚基：从电压依赖的 Eyring 速率 + 5 亚基的乘积开放概率。
  • (8.18)–(8.22) Bertram facilitation：从 4 门 ODE 出发做 \(n\) 步递推 → 闭合公式 (8.22)。
  • (8.36)–(8.41) Magleby-Stevens QSSA：从 3 变量 ODE 出发做两重 QSSA + \(N \ll K\) 极限。
  • (8.49) W(t) 提取：从 (8.48) 反推 \(\beta(V) W(t)\)。
  • (8.66) 有效扩散：从 (8.59) 跳变条件 + 线性解 (8.61)-(8.65) → 电阻加法。
  • (8.82) 2D GJ 解析：从 (8.71)–(8.80) 的 Fourier 展开 + 投影到 \(\cos(k\pi x/L)\)。
  • (8.87) 1D 极限 (8.82) → 电阻加法：从 (8.82) 出发做 \(l/L \to 0\) 极限。

对作者建模选择的评价：

  • 优点：（1）量子释放的 Poisson 推导清晰；（2）Llinás 模型的 5 亚基 + GHK 单通道电流是精确实验拟合的典范；（3）Facilitation 3 假说并陈的"中立态度"很好；（4）Bertram 1996 解析公式 (8.22) 的"阶梯"形状与实验吻合是"封闭解的胜利"；（5）Magleby-Stevens 模型的"两重 QSSA"展示数学简化；（6）AMPA Markov 简化的"定性保留"展示"建模的艺术"；（7）Gap junction 1D 解析（8.66）简洁优雅；（8）多尺度均匀化（8.68）是 Ch7.8.2 的应用；（9）GJ 分布的"反直觉"是 §8.2.4 的核心洞见。
  • 不足：（1）§8.1.3 末段 facilitation 3 假说"并存"——这是"我也不知道哪个对"的回避。应该给出更明确的"在什么条件下哪个主导"；（2）§8.1.4 末段 ACh 释放动力学——\(W(t)\) 没有 mechanistic rationale 是作者自己承认的局限；（3）§8.1.6 末段 AMPA 6 态 Markov 不可识别——应该给出可识别性判据（需要哪些实验才能唯一确定）；（4）§8.2.4 末段 GJ 分布的 3D 推广——Ch8 只给出 2D 解析，没有 3D；（5）§8.1.7 毒物作用——没有量化模型，只是定性描述。

若能与作者对话，我会问：

  1. Facilitation 3 假说的相对贡献：在不同细胞类型（海马锥体细胞 vs 小脑浦肯野细胞 vs 神经肌肉接头），3 个假说的相对贡献是什么？是否有统一的"权重函数"？
  2. AMPA Markov 的可识别性：Ch3.6 警告了多态 Markov 的可识别性问题。AMPA 6 态模型需要多少单通道数据才能唯一拟合？是否存在"最小信息量"判据？
  3. Gap junction 3D 几何：§8.2.4 只给出 2D 解析。3D 立方格（与 2D 不同的拓扑）的 GJ 分布如何影响 \(D_e\)？真实细胞的 GJ 分布（规则的、随机的、聚集的）对 \(D_e\) 的定量预测是什么？
  4. 突触可塑性的多尺度机制：Ch8 涉及 facilitation（短时程）——LTP/LTD（长时程）的数学模型是什么？facilitation 和 LTP 是否共享某些机制？
  5. 化学突触 vs 电突触的进化：为什么大脑主要用化学突触（vs 心脏用 gap junction）？这是"可塑性 vs 速度"的权衡吗？

重要参考文献

[X1] Fatt P, Katz B. An analysis of the end-plate potential recorded with an intracellular electrode. J Physiol 1951;115:320–370. （量子释放的首次实验观察。）

[X2] del Castillo J, Katz B. Quantal components of the end-plate potential. J Physiol 1954;124:560–573. （del Castillo-Katz 概率模型——§8.1.1。）

[X3] Boyd IA, Martin AR. The end-plate potential in mammalian muscle. J Physiol 1956;132:74–91. （Poisson 分布的哺乳动物验证——(8.2) Fig. 8.4。）

[X4] Llinás R, Steinberg IZ, Walton K. Presynaptic calcium currents and their relation to synaptic transmission: voltage clamp study in squid giant synapse and theoretical model for the calcium gate. Proc Natl Acad Sci USA 1976;73:2918–2922. （5 亚基 Ca²⁺ 通道模型——§8.1.2。）

[X5] Magleby KL, Stevens CF. A quantitative description of end-plate currents. J Physiol 1972;223:173–197. （ACh 动力学 + QSSA 化简——§8.1.4。）

[X6] Bertram R, Sherman A, Stanley EF. Single-domain/bound calcium hypothesis of transmitter release and facilitation. J Neurophysiol 1996;75:1919–1931. （facilitation 残余结合模型——§8.1.3 (8.13)-(8.22)。）

[X7] Matveev V, Zucker RS, Sherman A. Facilitation through buffer saturation—constraints from endogenous buffer properties examined in a detailed model of crayfish neuromuscular junction. Biophys J 2004;86:2690–2708. （缓冲饱和假说模型。）

[X8] Matveev V, Bertram R, Sherman A. Residual bound Ca²⁺ can account for the effects of Ca²⁺ buffers on synaptic facilitation. J Neurophysiol 2006;96:3389–3397. （残余结合假说重新支持——§8.1.3 Fig. 8.11。）

[X9] Zucker RS, Regehr WG. Short-term synaptic plasticity. Annu Rev Physiol 2002;64:355–405. （facilitation 综述。）

[X10] Kamiya H, Zucker RS. Residual Ca²⁺ and short-term synaptic plasticity. Nature 1994;371:603–606. （UV 闪释 diazo-2 实验。）

[X11] Tang Y, Schlumpberger T, Kim T, Lueker M, Zucker RS. Effects of mobile buffers on facilitation: experimental and computational studies. Biophys J 2000;78:2735–2751. （facilitation 的实验 + 计算。）

[X12] Klingauf J, Neher E. Modeling buffered Ca²⁺ diffusion near the membrane: implications for secretion in neuroendocrine cells. Biophys J 1997;72:674–690. （缓冲饱和假说原始论文。）

[X13] Patneau DK, Mayer ML. Kinetic analysis of interactions between kainate and AMPA: evidence for activation of a single receptor in mouse hippocampal neurons. Neuron 1991;6:785–798. （AMPA Markov 模型——Fig. 8.15。）

[X14] Destexhe A, Mainen ZF, Sejnowski TJ. Kinetic models of synaptic transmission. In: Methods in Neuronal Modeling, 2nd ed., Koch C, Segev I (eds.), MIT Press, 1998. （突触传递综述。）

[X15] Peskin CS. Lectures on mathematical aspects of physiology. In: Some Mathematical Questions in Biology: Models in Physiology, American Mathematical Society, 1991. （多个 Ch8 模型的参考——Exercise 1。）

[X16] Bennett MVL, et al. Gap junctions: new tools, new answers, new questions. Neuron 1991;6:305–320. （gap junction 综述。）

[X17] Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell, 3rd ed. Garland, 1994. （gap junction 结构图——Fig. 8.17。）

[X18] Brink PR, Ramanan SV. A model for the diffusion of fluorescent probes in the septate giant axon of earthworm: a cylindrical geometry with two classes of junction. Biophys J 1985;48:299–309. （gap junction 解析解。）

[X19] Ramanan SV, Brink PR. Exact solution of a model of diffusion in an infinite chain or lattice of cells with periodic gap junction openings. Biophys J 1990;57:723–730.

[X20] Chen C, Meng J. The influence of gap junction distribution on intercellular diffusion. J Theor Biol 1995;176:215–226. （3D 立方格随机游走——Fig. 8.18。）

[X21] Smart JL, McCammon JA. Analysis of synaptic transmission in the neuromuscular junction using a continuum finite element model. Biophys J 1998;75:1679–1688. （ACh 扩散的有限元模型。）

[X22] Tai K, Bond SD, MacMillan HR, et al. Finite-element simulations of acetylcholine diffusion in neuromuscular junctions. Biophys J 2003;84:2234–2241. （3D 有限元 + 真实解剖结构。）

[X23] Stiles JR, Bartol TM. Monte Carlo methods for simulating realistic synaptic microphysiology using MCell. In: Computational Neuroscience: Realistic Modeling for Experimentalists, De Schutter E (ed.), CRC Press, 2000, pp. 87–127. （MCell 仿真平台。）

[X24] Sneyd J, et al. A model of the mechanism of intercellular calcium wave propagation in epithelial cells. J Theor Biol 1994;170:131–146. （gap junction Ca²⁺ 波——Ch7.7.1 也引。）

[X25] Christ GJ, et al. Gap junction-mediated intercellular diffusion of Ca²⁺ in cultured human corporal smooth muscle cells. Am J Physiol 1994;266:C1194–C1200. （gap junction 介导的 Ca²⁺ 扩散。）

[X26] Bennett MVL, et al. New roles for astrocytes: gap junction hemichannels have something to communicate. Trends Neurosci 2003;26:610–617. （gap junction 的"hemichannel"功能。）

[X27] Fogelson AL, Zucker RS. Presynaptic calcium diffusion from various arrays of single channels: implications for transmitter release and synaptic facilitation. Biophys J 1985;48:1003–1017. （"Ca²⁺ 域"假说的经典计算。）

[X28] Parnas H, Segel LA. A theoretical explanation for some effects of calcium on the facilitation of neurotransmitter release. J Theor Biol 1980;84:3–29. （Ca²⁺-电压假说的早期论文。）

[X29] Yamada WM, Zucker RS. Time course of transmitter release calculated from simulations of a calcium diffusion model. Biophys J 1992;61:671–682.

[X30] Meinrenken CJ, et al. Evoked synaptic release and its control at a vertebrate synapse. Neuron 2003;39:327–338. （Neher-Sakmann 组的突触模型。）

[X31] Neher E. Vesicle pools and Ca²⁺ microdomains: new tools for understanding their roles in neurotransmitter release. Neuron 1998;20:389–399. （Neher 综述。）

[X32] Blatow M, et al. Ca²⁺ buffer saturation underlies paired pulse facilitation in calbindin-D28k-containing terminals. Neuron 2003;38:79–88.

[X33] Davis GA, Manery RE, et al. Neuroanatomy, Wiley, 1985. （突触结构图——Fig. 8.1。）

[X34] Kuffler SW, Nicholls JG, Martin AR. From Neuron to Brain, 2nd ed. Sinauer, 1984. （EPP 实验——Fig. 8.2。）

[X35] Armstrong CM, Bezanilla F. Currents related to movement of the gating particles of the sodium channel. Nature 1973;242:459–461. （门控电流——§8.1.2 末段引用。）

[X36] Hille B. Ion Channels of Excitable Membranes, 3rd ed. Sinauer, 2001. （通道物理学的标准教材。）