第 17 章：肾生理学（Renal Physiology）
17.1 肾小球（The Glomerulus）
本节先铺垫肾小球滤过功能的生理事实——肾小球毛细血管壁对小分子通透、对几乎所有血浆蛋白不通透，最小蛋白是白蛋白（分子量 69000），因此肾小球滤液与血浆几乎相同只是不含大量蛋白；每分钟形成的滤液量称为肾小球滤过率 GFR，正常人平均约 125 ml/min，滤过分数是肾血浆流量中变为肾小球滤液的分数，典型约 20%，超过 99% 的滤液在肾小管被重吸收，只剩少量进入尿液——然后转入影响滤过率的三种压力（肾小球毛细血管内促进滤过的压力、Bowman 囊内对抗滤过的压力、毛细血管内血浆蛋白产生的胶体渗透压），再给出这三种压力下的滤过一维管模型并解析求解；模型把肾小球毛细血管设为流量 \(q_1\) 的一维管，把周围 Bowman 囊设为流量 \(q_2\) 的一维管，稳态下沿毛细管的滤过率与跨壁压差成正比，因此
其中 \(P_1\) 与 \(P_2\) 分别是两管的静水压，\(\pi_c\) 是悬浮蛋白与血液有形成分的渗透压，\(K_f\) 是毛细管滤过系数；悬浮蛋白的渗透压由范特霍夫关系 \(\pi_c = RT c\) 给出，\(c\)（单位 mol/L）是 \(x\) 的函数，因为悬浮物沿肾小球流动时浓度升高，由于大蛋白不能通过滤膜，蛋白守恒给出
因此渗透压比为
其中 \(\pi_i = RT c_i\) 是入口渗透压；由于肾小球内的静水压降比出、入球小动脉中的压降小得多，模型把 \(P_1\) 与 \(P_2\) 取为常数；方程 (17.1) 与 (17.4) 给出 \(q_1\) 的一阶常微分方程，可以直接求解，设定 \(q_1(L) = Q_e\) 后得到
其中 \(Q_e\) 是出球小动脉的出流，\(L\) 是滤过段长度，\(\alpha = \pi_i / (P_1 - P_2)\)；最后模型假设入、出球小动脉与近端小管内的压力和流率由以下三个阻力方程控制：
其中 \(P_a\)、\(P_e\)、\(P_d\) 分别是入球、出球与下行小管压，\(R_a\)、\(R_e\)、\(R_d\) 分别是入球、出球小动脉与近端小管的阻力，典型数值是 \(P_1 = 60\)，\(P_2 = 18\)，\(P_a = 100\)，\(P_e = 18\)，\(P_d = 14\text{--}18\)，\(\pi_i = 25\) mm Hg，\(Q_i = 650\)，\(Q_d = Q_i - Q_e = 125\) ml/min；流率与压力随动脉压变化，为了解这种变化，图 17.4 给出肾血流量 \(Q_i\) 与肾小球滤过流率随动脉压的曲线，两者都是动脉压 \(P_a\) 的递增函数；图 17.4 用参数 \(P_d = 18\)、\(P_e = 0\) mm Hg 绘出未受调节情形，与上面给出的"典型值"\(P_e = 18\) mm Hg 不一致——这一差异是图 17.4 的特定作图选择，使肾小球滤过率作为动脉压的函数显示出更强的递增依赖性，从而突显出模型预测与实测自调节曲线（图 17.5）之间的差异；图 17.4 的纵轴是流率（ml/min）范围 0 到 200，横轴是动脉压（mm Hg）范围 80 到 110，两条曲线分别为肾血流（Renalfow）与肾小球滤过（Glomerular filtrate）；数值计算该曲线的策略是固定 \(R_a\)、\(R_e\)、\(P_e\)、\(P_d\)、\(\pi_i\) 为典型值后，选定一个肾小球滤过量 \(Q_d = Q_i - Q_e\)，对该 \(Q_d\) 用二分法解 (17.5) 同时求 \(Q_i\) 与 \(Q_e\)，然后由 (17.6)、(17.7) 求对应的 \(P_a\)、\(P_1\)、\(P_2\)，对一组 \(P_a\) 重复即得图 17.4 的曲线。该模型下滤过率随动脉压大幅变化，但实测（图 17.5）显示肾血流量与肾小球滤过率在动脉压变化时都保持相对恒定，而尿流却缺乏这种自调节，说明存在某种专门的滤过率自调节机制作用于入球/出球小动脉阻力水平而非下游管路；图中数据还显示血压 75–160 mm Hg 这一相当宽的范围内肾血流量与肾小球滤过率都基本平稳，这要求自调节系统具有相当的鲁棒性；胶体渗透压一项作者提示读者可参考第 2.7 节，那里给出了范特霍夫关系 \(\pi = RT c\) 在血浆蛋白语境下的具体应用；数值解策略中的二分法是处理 (17.5) 这种隐式关系（\(Q_e\) 出现在两端）的标准技巧，先选定 \(Q_d\) 即可把方程视为 \(Q_e\) 的方程，由 \(Q_e + Q_d = Q_i\) 同步得 \(Q_i\)，这一算法比直接对 (17.5) 做 Newton 法更稳定，因为 (17.5) 中的对数项在 \(Q_e/Q_i \to \alpha\) 时趋于奇异。
17.1.1 自调节与管—球振荡（Autoregulation and Tubuloglomerular Oscillations）
本节先说明肾小球滤过率自调节的生理必要性，再介绍管—球反馈（tubuloglomerular feedback）的解剖学基础，最后给出一个聚焦厚升支氯离子浓度的简化 PDE 模型，并进行稳态解、灵敏度与 Hopf 分岔分析。自调节的必要性显而易见：滤过流率过慢时重吸收会过高，肾脏无法排出必需的代谢废物；流率过快时小管无法重吸收那些本应保留的物质，有价值的物质会丢失到尿中。肾小球通过检测亨利环厚升支顶端的 NaCl 浓度（很可能检测的是 Cl⁻ 浓度）来控制滤过率，亨利环降支进入肾髓质后回升到肾小球附近的入球与出球小动脉处（图 17.6A）；球旁复合体由位于远曲小管的致密斑细胞与位于入球、出球小动脉壁的球旁细胞组成（图 17.6B）。如 17.2 节所述，亨利环厚升支的主要功能是把 Na⁺ 从小管泵入间隙，几乎完全对水不通透，因此流过小管的流率越慢，能被厚升支主动泵出的 Na⁺ 越多，Cl⁻ 随之被动跟随；低流率导致 Na⁺ 与 Cl⁻ 过度重吸收，到环路末端这两种离子浓度下降过大；反之高流率使致密斑处 Na⁺ 与 Cl⁻ 浓度较高。致密斑细胞响应 NaCl 浓度的降低（机制尚未完全明确），释放一种血管舒张物质以降低入球小动脉阻力，同时球旁细胞释放肾素 renin——一种促使血管紧张素 II 形成的酶——以收缩出球小动脉；这两种效应的合力是增加通过肾小球的滤过流率；反之，致密斑处 NaCl 浓度升高会使入球小动脉阻力下降、出球小动脉阻力上升，从而降低滤过率与小管流率。这样的控制系统在亨利环上引起沿管流率的振荡（图 17.7）并不奇怪，这些振荡最早由 Leyssac 与 Baumbach（1983）在氟烷麻醉的 Sprague-Dawley 大鼠中观察到，之后被模型研究者与实验研究者详细研究（Holstein-Rathlou 与 Leyssac 1987；Holstein-Rathlou 与 Marsh 1989、1990、1994；Holstein-Rathlou et al. 1991；Layton et al. 1991、1995b、1997、2000；Pitman et al. 2004）；Just（2006）是一篇有用的近期综述。Layton et al.（1991）给出的管—球振荡简化模型聚焦于厚升支的氯离子浓度作用，把厚升支建模为一根一维管，Cl⁻ 沿管被流体输运同时被主动移除（实际上主动移除的是 Na⁺，但 Cl⁻ 被动跟随，效果相同）；设 \(y=0\) 与 \(y=L\) 分别为厚升支的起点与终点，\(C(y,\tau)\) 是 Cl⁻ 在位置 \(y\) 时刻 \(\tau\) 的浓度，Cl⁻ 守恒给出
其中 \(R(C)\) 是通过 Na⁺ 泵作用把 Cl⁻ 从小管移除的速率，\(\phi\) 是沿管流体流速；对简化模型假设 Cl⁻ 按一阶过程被移除，即 \(R(C) = -r_c C\)；致密斑处的 NaCl 浓度改变时入球小动脉阻力只在一段延迟后才改变，因此 \(\phi\) 是致密斑处先前时刻 Cl⁻ 浓度即 \(C(L,\tau-\bar\tau)\) 的函数；其实验确立的函数形式是
注意 \(\phi\) 是 \(C\) 的递减函数，常数 \(\bar{C}\) 是 \(\phi\) 的拐点对应的 Cl⁻ 浓度；最后假设入口 Cl⁻ 浓度已知 \(C(0,t) = C_0\)。把 \(y\)、\(\tau\)、\(C\) 用 \(y = Lx\)、\(\tau = \frac{L}{F_{op}} t\)、\(\bar\tau = \frac{L}{F_{op}} \bar t\)、\(C = C_0 c\)、\(K_1 = \bar F/F_{op}\)、\(K_2 = C_0\) 重标度后，守恒律变为含延迟的偏微分方程
其中
且 \(\mu = r_c L / F_{op}\)，边界条件 \(c(0,t) = 1\)。分析的第一步是考察稳态解 \(s(x)\)，由
得
其中 \(k = \mu / F(s(1))\)；由 \(s(0) = 1\) 与 \(s(1) = e^{-k}\)，一致性要求
由于 \(F\) 是其自变量的递减函数，满足 (17.16) 的 \(k\) 是唯一的，因此稳态解也唯一；Layton et al. 额外假设在正常稳态运行条件下 \(c(1,t) = \bar c\)，并据此选取 Cl⁻ 摄取率 \(\mu = -\ln \bar c = k\)；为了涵盖异常运行条件，本节不沿用该额外假设。为了解控制机制，先算稳态解对入口的灵敏度 \(\sigma\) 定义为
由 \(s(1) \exp[\mu/F(s(1))] = s(0)\) 经隐函数微分后得
其中 \(\gamma = -k e^{-k} F'(e^{-k})\)；由于 \(F'(e^{-k}) < 0\)，可知 \(F'(s(1))\) 越陡（即 \(F\) 越陡），\(s(1)\) 对入口 \(s(0)\) 变化的灵敏度越低；注意无控制时 \(F'(c) = 0\)，因此 \(\sigma = 1\)。灵敏度也随 Cl⁻ 移除率变化，当 \(\mu = \ln \bar c\) 时灵敏度最小（\(\gamma\) 最大）——这是近似结论，因为 \(\gamma\) 关于 \(\mu\) 的导数在该点几乎但不完全为零——然而 \(\mu\) 偏离该最优值时稳态解 \(s(1)\) 偏离 \(\bar c\)，反馈响应变平，\(F'\) 幅值变小，\(\gamma\) 也变小。致密斑 Cl⁻ 浓度的振荡（即流率、肾小球压等其他变量的振荡）可在稳态解经 Hopf 分岔失稳时出现，虽然这不是唯一可能的失稳机制，但作为入手点是合理的；\(s(x)\) 的稳定性可由 \(c(x,t) = s(x) + \epsilon u(x,t)\) 代入 (17.12) 展开到 \(\epsilon\) 一阶得到
边界条件 \(u(0,t) = 0\)；令 \(u(x,t) = f(x) e^{\lambda t}\)（其中 \(f(0)=0\)）代入 (17.20) 得
可解得
一致性要求
由此 \(\lambda\) 必为下式的根
其中 \(\gamma = -k F'(e^{-k}) e^{-k} > 0\)，与 (17.19) 中的反馈灵敏度相关。Hopf 分岔只在 \(\lambda\) 实部为零、虚部非零时发生，取 \(\lambda = i\omega\) 代入 (17.24) 并令实部与虚部分别相等得两个方程
第一个方程的唯一非平凡解是
因此参数空间中 Hopf 分岔曲线为
图 17.8 在 \(k/\mu = 1\) 下绘制了 \(n = 1,2,3,4\) 对应的曲线，主要失稳发生在 \(n=1\) 曲线，较高频的失稳发生在其余曲线，图中也给出了数值算出的典型解（图 17.9）。该图的主要意义是展示两个参数——延迟 \(\bar t\) 与反馈灵敏度 \(\gamma\)——对振荡起始的影响；由于主临界曲线单调递减，这两个参数只要足够大（但必须同时非零）就会出现振荡。问题中另一个参数——厚升支 Cl⁻ 移除率——的作用较微妙；由 (17.28) 可见主临界曲线随 \(k/\mu\) 变化而略有移动，但曲线基本形状不变；更显著的是 \(\mu\) 的变化改变 \(\gamma\)，事实上当 \(\mu\) 偏离 \(\mu = -\ln \bar c\) 的最优值时，\(\gamma\) 减小，因此 \(\mu\) 偏离最优的主要效应是使振荡更不容易发生；换言之若延迟 \(\bar t\) 足够大，则在 \(\mu = -\ln \bar c\) 这一最优移除率上下两侧各存在一个 Hopf 分岔点，图 17.10 给出该临界曲线。Holstein-Rathlou 与 Marsh（1990）构建了一个复杂得多的管—球振荡模型，Layton et al.（1991）将上述简化模型与该复杂模型作了详细比较。
17.2 尿液浓缩：亨利环（Urinary Concentration: The Loop of Henle）
本节先给出肾脏建模的总目标与跨物种的浓缩能力跨度（含沙漠动物的极端值与海水饮用困境），再依次介绍近端小管—亨利环—远曲小管—集合管的解剖顺序、各段对水与离子通透性的差异、由 ATPase 与次级转运子介导的三种重吸收机制，最后回到本章核心主题——亨利环产生的逆流机制如何形成间质 Na⁺ 浓度梯度，并由此说明无 ADH 与有 ADH 两种情况下稀尿与浓尿的形成。建模的总挑战在于看清浓缩与稀释机制如何协同决定尿液成分、调节间质含量，并对特定物种的浓缩能力作定量说明；这一挑战是巨大的，例如人最大尿液浓缩能力为 1200 mOsm/L，而某些沙漠动物如澳洲跳鼠可将尿液浓缩到 10000 mOsm/L，如此高的尿液浓度是如何获得的尚未完全理解；肾脏还需要在液体摄入很多时产生稀释尿液。一个 70 kg 的正常人每天必须排出约 600 mOsm 的溶质（代谢废物与摄入离子），把这些溶质排出的最小尿量即所谓的强制性尿量为
这解释了为何严重脱水会由饮用海水引起——海水中盐浓度平均为 3% 氯化钠，渗摩尔浓度在 2000 到 2400 mOsm/L 之间，饮用 1 L 浓度 2400 mOsm/L 的水会引入 2400 mOsm 必须排出的溶质，若最大尿液浓缩能力为 1200 mOsm/L，则需要 2 L 尿液才能把这些摄入的溶质排出，净亏 1 L 必须从间质液抽取，因此海难中饮用海水的人会迅速脱水，而作为对照，澳洲跳鼠可以随意饮用海水而不受影响（Guyton 与 Hall 友好指出）。尿液的浓缩或稀释主要在亨利环中完成，肾小球滤液离开 Bowman 囊后流入一根分五段的小管：近端小管、亨利环降支、亨利环升支、远曲小管与最终的集合管，这些小管被周管毛细血管（peritubular capillaries）包围，后者重吸收从小管抽出的液体，图 17.11 给出不同物质沿管系统的相对浓度。近端小管的目的是抽出大部分水和溶解的化学物质（电解质、葡萄糖、各种氨基酸等）重吸收到血液中同时浓缩代谢废物，正是这种浓缩液最终以尿的形式流入膀胱；近端小管细胞含大量线粒体以支持快速的主动转运，事实上约 65% 的肾小球滤液在到达亨利环降支前已被重吸收，此外葡萄糖、蛋白、氨基酸、乙酰乙酸离子与维生素几乎完全通过主动协同转运过程被近端小管上皮细胞重吸收。任何被重吸收到血液的物质必须先穿过小管膜进入间质再进入周管毛细血管，这一转运有三种主要机制（图 17.12），这三种机制我们之前都见过；第一种是 Na⁺ 从上皮细胞内部被主动转运进入间质，由 Na⁺–K⁺ ATPase 介导，尽管该泵主动把 K⁺ 从间质泵入细胞，但小管上皮两侧对 K⁺ 都极通透，几乎所有 K⁺ 立即泄漏回细胞外。第二种机制是次级转运子，利用由 ATPase 建立的 Na⁺ 梯度把其他物质从小管腔运入上皮细胞内部，其中最重要的是葡萄糖与氨基酸离子的协同转运子，但近端小管上皮细胞也含有磷酸根、Ca²⁺、Mg²⁺ 的转运子，还有把 H⁺ 换成 Na⁺ 跨上皮细胞膜运入小管的转运子。第三种转运机制是水通过渗透压跨膜转运（见第 2 章与第 18 章）。亨利环降支衬有少线粒体的薄上皮细胞，说明代谢活动极少，对水高度通透，对 Na⁺、尿素与大多数离子中度通透；亨利环升支起始段是薄壁，但约到一半高度明显增厚，与降支相反，升支对水与尿素高度不通透；厚升支的细胞与近端小管类似，适合于把 Na⁺ 与 Cl⁻ 主动从管腔转运到间质液。厚段回升到肾小球区域，在入球与出球小动脉之间穿过，形成球旁器（juxtaglomerular apparatus），大部分流率反馈控制发生在那里；通过该点后，小管变为远曲小管，其功能与亨利环升支类似。最后流体进入下行集合管，把来自若干肾单位的流汇合并下行穿过皮质再到髓质的外区与内区，集合管流再通过输尿管离开肾脏到达膀胱。衬集合管的细胞对若干激素敏感，这些激素调节其功能与尿液的最终化学组成，其中最重要的是醛固酮（aldosterone）与抗利尿激素 ADH；醛固酮决定 Na⁺ 离子被运出管腔的速率，ADH 决定集合管对水的通透性，并由此决定尿液的最终浓度；当没有 ADH 时集合管对水不通透，但有 ADH 时集合管对水的通透允许水被重吸收到集合管外，留下更高浓度的尿液。把这些合在一起可以得到肾单元运作的定性总结：沿亨利环升支 Na⁺ 被吸收进入间质——薄升支被动、厚升支主动——这在间质中产生高 Na⁺ 浓度，进而把水从降支抽出并允许 Na⁺ 重进入降支，因此流体进入降支后逐步被浓缩，直到环的转折点流体渗透度约为 1200 mOsm/L（进入流体约 300 mOsm/L）；由于进入升支的流体已如此浓缩，升支对 Na⁺ 的抽取被增强，这又进一步增强降支水的抽取，以此往复——这种正反馈过程是逆流机制的核心，下面会更详细讨论；当流体沿升支上升时 Na⁺ 不断被抽取，到达球旁器层面时小管内流体比原始滤液明显稀释，但（这是关键之处）这种稀释过程在间质中留下陡峭的 Na⁺ 浓度梯度，该梯度在需要时可以浓缩尿液。无 ADH 时由亨利环形成的稀尿几乎不变地流过集合管，结果是大量稀尿；ADH 大量存在时集合管对水高度通透，到达亨利环转折点层面时滤液实质上与间质同浓度约 1200 mOsm/L，从而产生少量浓尿。需要强调的是亨利环的主要功能首先是形成稀尿，这允许必要时把水排出体外；其次是形成间质中的 Na⁺ 浓度梯度，这允许必要时形成浓尿；亨利环在创建间质 Na⁺ 浓度梯度中的重要性由以下事实突出：虽然所有脊椎动物都能产生稀尿，但只有鸟类与哺乳动物能产生高渗尿，且只有这些动物的肾脏含有亨利环。
17.2.1 逆流机制（The Countercurrent Mechanism）
本节先解释逆流机制的物理直觉——为何逆流能维持更大的跨膜浓度差——然后给出一维平行管简化模型（两管均沿正 \(x\) 方向），分别处理同向流与反向流两种情形，并解析对比两者的传输效率，最后点出把模型推广为含间质三管版本的思路。溶质是通过膜扩散在两种液体之间交换的，由于交换速率受跨膜浓度差影响，若能维持大的浓度差则交换速率增大，逆流机制是维持大跨膜浓度差的重要方式；下面会说明逆流机制对肾功能很重要，逆流机制的其他例子包括通过鱼鳃的水—血氧交换以及胎盘中母体—胎儿之间的氧交换，这两类例子都涉及氧从高浓度相（水或母血）向低浓度相（血或胎儿血）的传输，且生物学上都要求在有限长度内最大化传输效率。考虑两管长 \(L\) 的平行管由可通透膜分隔，两管中分别有含某溶质的液体或气体流动，最简模型为一维问题，假设溶质输运是浓度差的线性函数，则两根一维管中的浓度由
给出。数学问题是已知入口浓度、交换腔长度与流速求出口浓度，这是一个边界值问题（入口处给定浓度，出口处由模型自然算出）；把模型推广为含间质是相对直接的（见 Exercise 5）。假设流处于稳态、入口浓度为 \(C_1^0\) 与 \(C_2^0\)，把两个方程相加并积分得
假设 \(k\) 已知，从 (17.32) 中消去 \(C_2\) 得 \(C_1\) 的微分方程，这种"先积分得守恒量、再消去一个变量"是耦合输运方程的经典简化技巧，使方程从耦合的一阶线性系统变为单一的常微分方程；
由此得
其中 \(\kappa = k/(q_1+q_2)\)，
。要分两种情形讨论：\(q_1\)、\(q_2\) 同号与异号。若同号（例如都为正），入口在 \(x=0\)，必须 \(C_1(0) = C_1^0\)，\(C_2(0) = C_2^0\)，由 (17.33) 得
其中 \(\gamma = C_2^0/C_1^0\)，\(\rho = q_2/q_1\)，
。假设目标是物质从管 1 转到管 2（\(\gamma < 1\)），由 (17.36) 可见管 1 的出口浓度是驻留长度 \(dL/q_1\) 的指数递减函数，进一步最佳情形（\(dL/q_1 \to \infty\)）下为 \(\frac{1+\gamma\rho}{1+\rho}\)，该极限给出了同向流传输效率的理论上限，即无论管长或膜通透率多大，同向流只能把管 1 的出口浓度降到该值的水平。\(q_1\)、\(q_2\) 异号情形（\(q_1 > 0\)、\(q_2 < 0\)）下，管 1 的入口在 \(x=0\)，但管 2 的入口在 \(x=L\)，该情形下算得
其中 \(\gamma = C_2(L)/C_1^0 = C_2^0/C_1^0\)，\(\rho = -q_2/q_1 > 0\)，
，前提 \(\rho \ne 1\)。\(\rho = 1\) 特殊情形下
此时出口浓度是 \(dL\) 的有理函数而非指数函数，传输效率介于一般 \(\rho \ne 1\) 的逆流情形与同向流之间。由此可看出同向流（\(q_1\)、\(q_2\) 同号）与逆流（\(q_1\)、\(q_2\) 异号）之间存在显著差异：固定参数下若 \(\gamma < 1\)，表达式 (17.36) 总比 (17.37) 大，意味着逆流下溶质的总传输总是比同向流更高效，这一结论是逆流机制作为生物系统传输策略的数学基础。图 17.13 比较了逆流与同向流，虚线是同向流的传输分数 \(C_1(L)/C_1^0\) 随驻留长度的曲线，管 2 入口 \(C_2^0 = C_2(0) = 0\)；实线是逆流的同一量，入口浓度 \(C_2^0 = C_2(L) = 0\)；图中比较了 \(\rho = 0.5\) 与 \(\rho = 2.0\) 两种流率比，使读者能看出流率比对传输效率的影响：\(\rho < 1\)（管 2 流率小于管 1）与 \(\rho > 1\)（管 2 流率大于管 1）情形下逆流曲线都低于同向流曲线；两条实线都从驻留长度 0 处的值 1 出发，单调下降并趋近各自的渐近值 \(\rho < 1\) 时为 \(1-\rho+\gamma\rho\)，\(\rho > 1\) 时为 \(\gamma\)，由于 \(\gamma = 0\)（图中假设），\(\rho > 1\) 的渐近值就是 0，而 \(\rho < 1\) 的渐近值则为 \(1-\rho > 0\)；在长驻留时间（大 \(dL/q_1\)）极限下，传输分数在 \(\rho < 1\) 时为 \(1-\rho+\gamma\rho\)，在 \(\rho > 1\) 时为 \(\gamma\)，这总小于同向流的结果 \(\frac{1+\gamma\rho}{1+\rho}\)，而且两条实线（对应 \(\rho = 0.5\) 与 \(\rho = 2.0\)）都比虚线更接近 0，这从图形上直观地验证了上述解析结论；图中还显示随着驻留长度增加，同向流的传输分数趋近一个非零的渐近值，而逆流的传输分数继续单调下降，因此长驻留时间下两者差距更显著。
17.2.2 肾单位中的逆流机制（The Countercurrent Mechanism in Nephrons）
本节先说明肾单位逆流的解剖独特性——降支与升支在底端相连、流量与浓度必须匹配——再引入 Stephenson 风格的四仓室模型（降支、升支、集合管、间质/周管毛细血管），依次给出降支、升支、集合管的水/Na⁺ 转运方程、整体守恒方程、边界条件与无量纲化，最后在无 ADH 与有 ADH 两个极限下求解模型并讨论生理意义。肾单位中的逆流机制略有不同，因为两根平行管（亨利环的降支与升支）在底端相连，因此降支流出的流率与溶质浓度必须与进入升支的流率与溶质浓度匹配。尿液浓缩机制的数学模型已经存在一段时间，但都基于同一基本物理原理——通过主动转运过程建立化学梯度、通过扩散运动离子、通过渗透输运水——肾单位的独特之处是其物理组织允许它在控制其他量的同时排出废物。下面介绍的模型类似 Stephenson（1972、1992）的尿液浓缩模型，代表了亨利环的总组织特征；其他许多模型在 Bulletin of Mathematical Biology 第 56 卷第 3 期（1994 年 5 月）的特刊中讨论，肾脏数学研究的两篇有用综述是 Knepper 与 Rector（1991）以及 Roy et al.（1992）。把亨利环视为四个仓室构成：三根小管（降支、升支、集合管）与一个间质/周管毛细血管仓室（图 17.14），间质/毛细血管床视为一根一维小管，从其他三根小管接收液体并丢失给小静脉；把周管毛细血管与间质分为独立仓室是容易的推广，但这样做收益不大。在每个仓室中必须跟踪水的流量与溶质浓度；这里介绍的模型只跟踪一种溶质 Na⁺，因为一般认为间质中 Na⁺ 浓度决定了超过 90% 的渗透压。假设每根管中流动是简单的塞流（在正 \(x\) 方向为正），降支、升支、集合管、间质的流率分别为 \(q_d\)、\(q_a\)、\(q_c\)、\(q_s\)；类似地，这些管中的溶质浓度记为 \(c_d\)、\(c_a\)、\(c_c\)、\(c_s\)；假设小管是一维的，肾小球滤液在 \(x=0\) 进入降支，在 \(x=L\) 从降支转入升支，在 \(x=0\) 从升支转入集合管，最后在 \(x=L\) 离开集合管；假设间质/毛细血管仓室在 \(x=0\) 排出、在 \(x=L\) 无流。降支：降支到间质的水通量由压力差与渗透压差控制，因此
其中 \(P_d\) 与 \(P_s\) 分别是降支小管与间质的静水压，\(\pi_s\) 是间质的胶体渗透压，\(k_d\) 是降支的滤过系数；乘以渗透压的因子 2 是因为流体电中性，Na⁺ 离子流紧跟着 Cl⁻ 离子流，两者都对渗透压有贡献。降支中 Na⁺ 离子的输运由简单扩散控制，稳态下
其中 \(h_d\) 是降支对 Na⁺ 的通透率。升支：升支假设对水不通透，因此
Na⁺ 从升支流出由主动过程给出
泵速率 \(p\) 显然以非平凡方式依赖于各种离子的局部浓度，但本模型把 \(p\) 取为常数；该简化假设会引起模型在低 Na⁺ 浓度下的行为问题，因为没有任何机制阻止 Na⁺ 浓度变为负；尽管 Na⁺ ATPase 实际是 Na⁺–K⁺ ATPase，但上皮细胞对 K⁺ 高度通透，因此可以放心地忽略 K⁺。为简化还忽略薄升支与厚升支的 Na⁺ 转运性质差异，假设沿整段升支都是主动移除。集合管：集合管的水流也由静水压与渗透压差控制，即
集合管的 Na⁺ 输运由
控制；这里 \(k_c\) 与 \(h_c\) 分别是集合管对水与 Na⁺ 的通透率，分别由 ADH 与醛固酮控制。守恒方程：最后由于总流体守恒，
由于总溶质守恒，
为了描述完整，假设管中压与流的关系为
但肾脏建模中通常取各压力为常数，典型数值是 \(P_d = 14\text{--}18\) mm Hg、\(P_a = 10\text{--}14\) mm Hg、\(P_c = 0\text{--}10\) mm Hg、\(P_s = 6\) mm Hg、\(\pi_s = 17\) mm Hg。肾单元的这一描述由八个一阶微分方程组成，未知量是八个 \(q_j\) 与 \(c_j\)（\(j = d, a, c, s\)）；为了完成描述需要边界条件，假设入口 \(q_d(0)\) 与 \(c_d(0)\) 已知给定；由于降支流进入升支，\(q_d(L) = -q_a(L)\) 且 \(c_d(L) = c_a(L)\)；此外 \(q_s(L) = 0\)；在 \(x=0\) 升支流进入集合管，因此 \(q_a(0) = -q_c(0)\) 且 \(c_a(0) = c_c(0)\)；最后由于总流体必须守恒，流入量必须等于流出量，因此 \(q_d(0) + q_s(0) = q_c(L)\)。对方程无量纲化是方便的，即把流与溶质浓度归一化，设
无量纲参数为
在该标度下 \(Q_d(0) = C_d(0) = 1\)。其中三个方程可直接求解：由 (17.41)、(17.45)、(17.46) 容易得到
还能找到两个恒等式：用 (17.40) 从 (17.39) 中消去 \(c_d - c_s\) 得
由此
类似地用 (17.44) 从 (17.43) 中消去 \(c_c - c_s\) 得
积分得
如上所述，假设升支 Na⁺ 浓度始终足够高使 Na⁺–K⁺ 泵饱和、泵率与浓度无关，则 (17.42) 在无量纲变量下的解为
其中 \(P = pL / (c_d(0) q_d(0))\) 是无量纲 Na⁺ 泵率。已经解出原八个微分方程中的六个，剩下两个一阶方程在两个未知量中：(17.56) 与 (17.57) 即
边界条件是 \(y=0\) 时 \(Q_d = 1\)，\(Q_c = -Q_a\)，\(y=1\) 时 \(Q_d = -Q_a\)，其中 \(C_c\)、\(C_s\)、\(C_d\) 是 \(Q_d\) 与 \(Q_c\) 的函数；尽管两个一阶方程有 3 个边界条件，未知量 \(Q_a\) 也是未知的，因此该问题是良定的，下面要理解该方程组的解的行为。无 ADH 时的尿液形成：肾透析的主要控制发生在集合管，其中 ADH 的量决定集合管对水的通透率，醛固酮的量决定集合管对 Na⁺ 的通透率。肾功能异常常与 ADH 相关，例如垂体无法产生足够 ADH 称为中枢性尿崩症，导致大量稀尿的形成；另一方面肾原性尿崩症的异常在肾脏本身，要么是对流机制未能产生足够高渗间质，要么是集合管对 ADH 无反应；任一情形下都会形成大量稀尿。各种药物与激素有类似效应，例如酒精、可乐定（一种抗高血压药）与氟哌啶醇（一种多巴胺阻断剂）已知抑制 ADH 释放；其他药物如烟碱与吗啡刺激 ADH 释放；锂（用于治疗躁郁症）与四环素等药物损害集合管对 ADH 的响应能力。尿液形成的第二个重要控制者是醛固酮激素，醛固酮由肾上腺皮质的球状带细胞分泌，扩散进入上皮细胞，与若干受体蛋白相互作用并扩散进入细胞核，在核内诱导与若干重要蛋白（即 Na⁺ 通道的组分）相关的信使 RNA 生成；净效应是约一小时后细胞膜上的 Na⁺ 通道数增加，进而 Na⁺ 电导增加；醛固酮也已知能增加集合管以及其他肾单元部分的 Na⁺–K⁺ ATPase 活性（本模型未包含这一特征），由此增加 Na⁺ 移除与 K⁺ 排入尿中；对于阿狄森病患者（醛固酮严重受损或完全缺失），肾脏会大量失去 Na⁺ 且 K⁺ 累积；反之醛固酮过量分泌，如肾上腺肿瘤患者（Conn 综合征），伴随 Na⁺ 滞留与 K⁺ 耗竭。为了看出这些控制效应，我们在两个极限情形下考察模型行为。第一种情形假设无 ADH，即 \(\rho_c = \infty\)，无醛固酮即 \(H_c = 0\)，则由 (17.53) 知 \(Q_c = Q_c(0) = -Q_a\) 且 \(C_c = C_c(0) = C_a(0)\)；换言之集合管既无水也无 Na⁺ 损失，集合管已从模型中有效去除。还需确定降支与升支中的行为，流由单个微分方程控制：
其中由 (17.50)、(17.52)、(17.55)
边界条件 \(Q_d(0) = 1\)，\(Q_d(1) = -Q_a\)；与之前一样 \(Q_a\) 是常数（升支对水不通透），\(C_a\) 是 \(y\) 的线性递减函数。把该问题视为非线性特征值问题，因为它是一个一阶微分方程有两条边界条件；未知参数 \(Q_a\) 是我们要调整以使解满足两条边界条件的参数；取 \(\rho_d\) 较小是合理的，因为降支对水高度通透；但此时微分方程 (17.58) 是奇异的，因为小参数乘以导数。为克服这一困难，可以求形如 \(y = y(Q_d, \rho_d)\) 的解，使其满足微分方程
边界条件为 \(Q_d = 1\) 时 \(y = 0\)，\(Q_d = -Q_a\) 时 \(y = 1\)。\(\rho_d\) 小时有正则摄动问题，把 \(y\) 表示为 \(Q_d\) 的 \(\rho_d\) 幂级数，方法是把
代入 (17.61)，展开为 \(\rho_d\) 的幂，合并同阶项，依次求解，得到
注意 \(Q_d = -Q_a\) 时 \(y = 1\)。现在通过在 (17.63) 中令 \(y=0\)、\(Q_d=1\) 来求 \(Q_a\)，解出 \(Q_a\)；到 \(\rho_d\) 的一阶得
现在把 \(y\) 作为 \(Q_d\) 的函数画出然后旋转坐标轴使 \(Q_d\) 作为 \(y\) 的函数，这在图 17.15 中以虚线表示（用包含 \(\rho_d\) 高阶修正项的公式）；为对比也包含 ADH 存在时算得的曲线；该计算的细节在下面给出。注意无论 ADH 存在与否，\(Q_a\) 都不依赖于 \(y\)，而 ADH 不存在时 \(Q_c\) 也不依赖于 \(y\)。一旦 \(Q_d\) 作为 \(y\) 的函数被确定，画 \(C_d\) 与 \(C_a\) 作为 \(y\) 的函数是直接的（图 17.16）。由此可以得出关于亨利环在此模式下如何工作的结论：Na⁺ 由简单扩散从降支被抽出，由主动过程从升支环被抽出，从升支环抽出的 Na⁺ 在间质区产生大的渗透压，这增强了水从降支环的抽出，这强调了逆流机制在浓缩过程中的重要性。流体沿降支环下行时其 Na⁺ 浓度持续升高，沿升支环通过时其 Na⁺ 浓度下降；环底端形成的尿（即那些不能通透的物质如肌酐）的相对浓度为 \(1/Q_d(1)\)，该量代表了肾单元在此模式下的浓缩能力。由于从图 17.16 可见 \(C_a(0) < C_d(0)\)，到流体到达升支环顶端时它已被稀释；进一步比较 ADH 不存在时 \(Q_d(1) = Q_c\)（图 17.15 虚线）与 ADH 存在时 \(Q_c(1)\)（图 17.15 实线）可见 ADH 不存在时集合管的流出通量更高，结合这两点可知 ADH 不存在时肾单元产生大量稀尿，ADH 存在时产生少量浓尿，这符合本章前面给出的肾单元功能的定性解释。图 17.17 给出升支上端的溶质浓度 \(C_a\) 与流率 \(Q\) 关于无量纲泵率 \(P\) 的曲线，当该溶质浓度小于 1 时形成尿稀；该浓度在大泵率下变负是模型的失败，因为模型中泵率不依赖于浓度。有 ADH 时的尿液形成：ADH 存在时集合管对水高度通透，因此由于管底端集合管处的 Na⁺ 间质浓度高，可以从集合管抽出额外的水，由此把亨利环形成的稀尿浓缩。在该情形下求解控制方程比无 ADH 时困难得多，这是因为 (17.56) 与 (17.57) 这两个控制流的方程在 \(\rho_d\) 与 \(\rho_c\) 为零的极限下都是奇异的；进一步可以证明 (17.56) 与 (17.57) 中的准稳态解（在 (17.56) 与 (17.57) 中令 \(\rho_d = \rho_c = 0\)）无法满足 \(y=1\) 的边界条件，提示解有边界层。为避免边界层相关困难，最好把问题用溶质通量 \(S_d = Q_d C_d\) 表示，因为根据 (17.51) 该函数在 \(\rho_d\) 小时几乎是线性的且不会快速变化。ADH 存在但无醛固酮（\(H_c = 0\)）情形下，控制方程为
其中
边界条件 \(S_d(0) = 1\)、
、\(Q_d(1) = -Q_a\)。这些方程难以求解是因为有两个未知函数 \(S_d\) 与 \(Q_c\) 和一个未知常数 \(Q_a\)，但只有三个边界条件；一种解法是把常数 \(Q_a\) 与 \(Q_c(1)\) 作为满足显然微分方程 \(dQ_a/dy = dQ_c(1)/dy = 0\) 的未知变量，求扩张的四个未知量 \(S_d\)、\(Q_c\)、\(Q_a\)、\(Q_c(1)\) 的四阶方程组，对应四条边界条件（增加 \(y=1\) 时 \(Q_c = Q_c(1)\) 的要求）。这些方程用中心差分格式离散化并用 Newton 法解非线性方程组后被数值求解（见 Exercise 9），典型结果见图 17.18，可见我们期望（或希望）的——集合管通过抽出水把稀尿浓缩，事实上浓度沿降支环升高、沿升支环下降、再沿集合管再次升高，该行为与图 17.11 中 Na⁺ 浓度数据类似。参数 \(\rho_c\) 的效应见图 17.19 与图 17.20，图中给出亨利环底部、顶部以及集合管末端的溶质浓度与流率，可见 ADH 的效应正是如所期望的：把溶质重新浓缩并进一步减少水的损失；\(\rho_c \to 0\) 时 \(C_c(1)\) 的渐近值是最大可能的溶质浓度，它决定例如个体是否安全饮用海水而不脱水；\(1/Q_c(1)\) 的渐近值代表不可通透物质（如肌酐）的最高可能相对浓度。进一步推广：本模型展示了肾单元功能背后的基本原则，但模型至多是定性的，还有许多未回答的问题与可追求的推广，例如模型可以通过改进间质/毛细血管床流的描述来改善，考虑周管毛细血管直接从肾小球的出球小动脉发出，由此决定毛细血管床中的静水压与渗透压；模型也不正确地假设升支 Na⁺ 的主动泵出与浓度无关，因此对某些参数值浓度可能变负。增加控制其他溶质（非 Na⁺）通量的方程是相对直接的，因为它们通量的控制原则相同；也可以考虑流体非稳态的时间依赖模型，方法允许小管横截面积变化；非稳态模型难以求解因为它们是刚性的，关于时间依赖模型的数值分析与仿真有大量文献（Layton et al. 1991）。肾单元有各种长度，描述肾功能的模型已考虑肾单元在空间与长度上的分布（Layton et al. 2004；Layton 与 Layton 2003、2005a、b），这些模型是偏微分方程，由于固有的刚性，其仿真需要仔细选择数值算法（Layton et al. 1995a；Layton 与 Layton 2002、2003）。
17.3 管状运输模型（Models of Tubular Transport）
本节简要综述肾脏管状运输（管壁上皮细胞对水与溶质的转运）建模的主要议题，包括 uphill（逆渗透梯度）与 isotonic（无渗透梯度）水运输这两个核心问题，以及 Weinstein 工作传统的承继关系与建模要素。本章至此已讨论了肾小球滤过与尿液形成，肾脏生理建模的第三大类即管状运输模型——管壁衬着的各种上皮细胞对水与溶质的转运；其中最重要的无疑是 Alan Weinstein 的模型，参见 Weinstein（1994、1998a、b、2000、2003）。这些模型处理的最重要的两个问题是上皮细胞层如何能够逆渗透梯度运输水——所谓的 uphill transport——以及如何在几乎没有渗透梯度的条件下运输水——所谓的 isotonic transport；这些问题在最早的模型中就已经提出（见例如 Weinstein 与 Stephenson 1981），至今仍是重要议题。简单模型的 uphill 与 isotonic 水运输讨论推迟到 18.1.2 节，因为这些问题在胃肠系统中同样重要。管状运输模型通常也包含溶质（主动与被动机制）的转运描述，典型溶质包括 Na⁺、K⁺、HCO₃⁻、Cl⁻、H⁺、HPO₄、NH₄、葡萄糖、PO₄，导致具有大量变量与参数的复杂模型。由于肾单元不同部分的上皮细胞有不同的通透性、泵与交换器，集合管、升支与降支以及近端小管各有不同的模型。如第 18 章所述，侧细胞间隙（lateral intercellular spaces，即上皮细胞之间的间隙）在该类模型中对水与溶质运输起关键作用，通常显式包含在模型中。
本章个人批注
第 17 章以四组尺度逐层展开肾脏建模——毛细血管尺度的滤过力学（17.1）、反馈控制的振荡动力学（17.1.1）、亨利环尺度的逆流机制解析（17.2–17.2.2）、管壁上皮细胞的转运建模（17.3）——其中 17.2.2 是全书最长、最技术化的单节，约占章幅一半，与 Keener 在第 16 章用 Lacker 模型处理排卵数稳定性分析的风格形成鲜明呼应：第 16 章把一个看似平凡的生理现象（窝产仔数相对恒定）拆解为相空间中的对称线分析，第 17 章则把另一个看似平凡的生理事实（人最大尿液浓缩能力 1200 mOsm/L、跳鼠 10000 mOsm/L）拆解为逆流机制的效率比较，并通过四仓室 PDE 模型给出含/不含 ADH 两种情形下的定量刻画。让我个人印象最深的是 17.2.1 的简单结论：(17.36) 与 (17.37) 的对比直接说明同向流与逆流的传输效率差异——当 \(\gamma < 1\) 时逆流的出口浓度 \(C_1(L)/C_1^0\) 总是小于同向流，因此逆流下从管 1 到管 2 的传输总是更高效——这一行公式比"逆流机制高效"的定性陈述具有更强的解释力，且无需进入肾单元的具体生理细节；同样深刻的还有 17.1.1 末段关于"延迟 \(\bar t\) 与反馈灵敏度 \(\gamma\) 都足够大时出现振荡"以及"\(\mu\) 偏离最优移除率时振荡更不容易发生"的双参数分析，与第 5、6、9 章中讨论过的 Hopf 分岔形式一致（尽管延迟出现在指数上而非线性的双曲正切内）。跨章节连接方面：17.1.1 的管—球振荡与第 16 章胰岛素超昼夜振荡、第 12 章窦房结起搏形成"长程反馈 + 延迟 = 振荡"的统一主题；17.2 末段提到的"亨利环是鸟类与哺乳动物肾脏独有"与第 18 章胃肠吸收的物种差异可作对比，提示"组织结构差异即功能差异"是生理系统演化的核心逻辑；17.3 节明确指出 uphill 与 isotonic 水运输模型推迟到 18.1.2，这是全书"先建机制、后建病理"叙事策略的典型例子，作者先在第 17 章把肾单元的稳态机制讲透，再在第 18 章把同一机制放在胃肠上皮中重演以揭示其通用性。模型局限方面：作者在 17.2.2 末段坦承当前模型至多是定性的——主动泵出与浓度无关会引起负浓度、小管长度分布未纳入、间质/毛细血管床流描述粗糙——这种坦诚与第 16 章末段对 Smith 模型与神经脉冲模型的局限标注风格一致；17.2.2 的"无 ADH 极限"通过取 \(\rho_c = \infty\) 把集合管从模型中去除的分析步骤也很有教学价值，提示读者如何通过参数极限在复杂模型中隔离特定控制环节；17.3 节对 Weinstein 工作的简短引用是一个明显的伏笔——读者被告知完整的管状运输建模文献集中在 Alan Weinstein 二十余年的工作中，而不是本节给出完整公式，这反映了 Keener 的写作原则：与其在综述中重复别人的工作，不如给出机理清楚的简化模型并指向原始文献。
与上下章的衔接（一段话）
第 17 章与前后章的衔接可以从三方面理解。向前衔接：第 16 章的内分泌模型通过脉冲式激素释放（LH、GH、催乳素、胰岛素）调节远处靶器官的活动，第 17 章的肾单元则通过管—球反馈（17.1.1）调节自身的滤过率——两者都涉及信号—响应反馈系统，但物理机制完全不同；第 16 章的醛固酮在 17.2 与 17.3 中再次出现，提示肾上腺皮质激素对肾单元 Na⁺ 转运的调节作用是连接两章的天然桥梁；第 16 章 16.4 节讨论的激素受体适应性（Li–Goldbeter）与 17.1.1 反馈系统对输入 Cl⁻ 浓度的灵敏度（\(\sigma\) 定义）共享"快激活/慢失活"与"反馈增益 = 灵敏度放大器"的数学结构。向后衔接：17.3 节明确预告 18.1.2 节将详细讨论 uphill 与 isotonic 水运输模型，因为该机制在胃肠道吸收中同样重要；17.2 末段强调亨利环是鸟类与哺乳动物肾脏独有、为高渗尿形成所必需，第 18 章胃肠系统将进一步讨论不同物种消化道结构的差异，两章共同构成"组织结构 ↔ 功能差异"的演化论叙事。章序安排上，第 17 章位于第 16 章（内分泌系统调节远处靶器官）与第 18 章（胃肠道吸收与分泌）之间，承担了从"内分泌调节"到"局部上皮转运"之间的桥梁角色；同时第 17 章位于第 11 章血液循环、第 12 章心脏、第 13 章血液之后、第 18 章之前，是"系统—器官—稳态"递进中的稳态维持章节——肾脏与胃肠共同构成"内环境稳态维持"的两大器官系统。