第 16 章：内分泌系统（The Endocrine System）
16 激素作用机制总览（Hormone Action Mechanisms Overview）
本节概述激素的化学多样性及其对应的作用机制。先点出内分泌系统的化学多样性如何映射到机制多样性：类固醇激素源自胆固醇因而脂溶，可跨过细胞膜与胞质内受体结合并改变其构象，激活 DNA 的特定片段以启动 RNA 转录，最终（可能数小时至数天后）生成特定蛋白而改变细胞行为，醛固酮是其中一例，它对上皮细胞的作用是增加离子通道蛋白的产生以使细胞对 Na⁺ 更具通透性；与之并列的另一种机制是激素与细胞膜表面受体结合，构象变化直接开启或关闭离子通道，乙酰胆碱即此机制的代表；再一种重要机制是第二信使：许多激素受体与 G 蛋白相连，激素与受体结合激活 G 蛋白，再触发一系列酶促级联反应，腺苷酸环化酶级联中，多种激素（促肾上腺皮质激素 ACTH、黄体生成素 LH、血管加压素等）激活 G 蛋白进而激活膜结合酶腺苷酸环化酶，使胞内 cAMP 浓度上升并激活多种酶，最终效应取决于细胞类型与激素刺激，磷脂酰肌醇级联（细胞表面受体激活磷脂酶 C，水解磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸生成 IP₃ 与二酰甘油，IP₃ 释放内部储存的 Ca²⁺ 从而触发胞内 Ca²⁺ 振荡与行波）已在第 7 章描述过；激素也可直接将受体转换为活化酶，例如胰岛素与膜受体结合后，受体伸入胞内的部分变成活化的激酶，进一步磷酸化细胞内多种底物，蛋白磷酸化产生多种效应包括葡萄糖摄取的增强。激素分泌的振荡性是其活动的普遍特征，振荡周期从毫秒级（β 细胞放电）跨到分钟级（胰岛素分泌）再到小时级（β-内啡肽），表 16.1 列出人体内多种激素脉冲式分泌的例子，正常激素分泌的脉冲性仍未被完全理解，但对用药物治疗激素异常具有显著意义。
16.1 下丘脑与垂体（The Hypothalamus and Pituitary Gland）
本节先介绍下丘脑与垂体的解剖与血液供应这一生理基础，再点出前叶—后叶区分及其在反馈系统中的位置。下丘脑与垂体是内分泌系统最重要的组成部分之一（图 16.1A），垂体位于下丘脑下方，是两类不同细胞的组合：腺垂体（前叶）由分泌激素的内分泌细胞组成，神经垂体（后叶）由分泌性神经细胞组成，神经垂体实质上是下丘脑神经元的轴突集合，激素在胞体合成并被运送至分泌末端，停留等待合适的刺激释放。后叶到前叶的血液循环模式对垂体功能至关重要（图 16.1B），后叶释放的激素进入下丘脑下动脉，再经门静脉流到腺垂体以刺激其内分泌细胞，由此下丘脑可以直接控制垂体；前叶的细胞也可被从其他下丘脑神经元分泌进入上垂体动脉的激素刺激（或抑制）。下丘脑与垂体的通信并非完全单向：前叶分泌的激素可经反向血流被带回正中隆起的轴突或下丘脑的胞体，从而形成一条短反馈环。
16.1.1 促黄体生成素的脉冲分泌（Pulsatile Secretion of Luteinizing Hormone）
本节先铺生理背景再给出两个层次的模型（反馈抑制式 ODE 与具有延迟的扩展）以及由之而来的临床应用。黄体生成素 LH 与卵泡刺激素 FSH 合称促性腺激素 gonadotropin，在人体中具有与排卵相关的月周期，也在小时尺度上周期性变化，虽然这些小时级变化的确切功能尚不明确，但无论在雄性或雌性中都存在，并对两性的发育与成熟至关重要。促性腺激素由垂体的促性腺细胞响应下丘脑分泌的促性腺激素释放激素 GnRH（有时也称 LHRH）而产生，促性腺激素分泌的周期性变化因而源自 GnRH 分泌的周期性变化。事实上，若 GnRH 分泌是恒定的而非脉冲的，促性腺激素的分泌将大幅减少，因此 GnRH 分泌的脉冲性具有重要的调节功能（Knobil 1981）。这一观察已成为临床治疗某些生殖疾患的基础：对 GnRH 分泌异常的女性，脉冲式给予 GnRH 在某些情况下可恢复正常的排卵与生育能力，但脉冲频率必须严格控制；Wildt et al.（1981）已证明在恒河猴中以每小时一次的频率给 GnRH 脉冲可使促性腺激素的分泌近似最大，若频率增加到每小时两次则分泌被抑制，若降到每三小时一次则 FSH 的分泌率上升而 LH 的分泌率下降。图 16.2 给出雄性 LH 与睾酮脉冲分泌的例子，睾酮的分泌并不明显呈振荡，而 LH 分泌的涨落显然是振荡的。在雄性中，促性腺激素刺激睾丸产生睾酮，在雌性中刺激卵巢产生雌二醇；在某些情形下（见下文排卵模型）雌二醇可进一步刺激促性腺激素的生成而形成正反馈环，但雌二醇对促性腺激素的生成既可有正反馈也可有负反馈，在脉冲式睾酮与促性腺激素分泌的模型中，雌二醇与睾酮对促性腺激素生成的负反馈是重要机制。Shotkin（1974a,b）给出了 LH 水平的早期大鼠模型，但未考虑振荡；Smith（1980, 1983）给出最早的 GnRH 释放振荡模型之一，后被 Cartwright 与 Husain（1986）以及 Murray（2002）扩展；这些早期模型虽高度简化与唯象，但说明了对脉冲激素释放建模的基本方法。Liu 与 Deng（1991）则给出后来的同类模型，并首次尝试通过拟合实验数据来确定模型参数，类似的关于下丘脑—垂体—肾上腺轴的模型则由 Jeli´c et al.（2005）与 Lenbury 与 Pornsawad（2005）所建。图 16.3 是 Smith 模型示意，下丘脑产生 LHRH（浓度 R）刺激垂体分泌 LH（浓度 L），后者刺激睾丸分泌睾酮（浓度 T），睾酮再负反馈降低下丘脑分泌 LHRH 的速率，最简的模型假设除 T 到 R 的反馈外所有反应都是线性的：
\(\dot{R} = f(T) - b_1 R\)（16.1）
\(\dot{L} = g_1 R - b_2 L\)（16.2）
\(\dot{T} = g_2 L - b_3 T\)（16.3）
其中 \(b_i\) 与 \(g_i\) 都是正常数，\(f(T)\) 是 T 的递减函数；这是反馈抑制（feedback repression）型模型之一例，1970 年代由 Rapp（1975, 1976）、Othmer（1976）、Rapp 与 Berridge（1977）、Hastings et al.（1977）等人作过系统研究。模型中存在负反馈，因此可以展示稳定振荡一点也不奇怪；Smith（1980）给出了稳定振荡发生的精确条件。Murray（2002）所作的后来修改是在睾酮的生成中引入延迟，将 \(g_2 L\) 替换为 \(g_2 L(t-\tau)\)，他们认为睾酮分泌的控制只能在 LH 经血液到达睾丸之后才能发生，这一过程必然涉及一些延迟；虽然这给模型增加了一点现实性，但模型整体仍过于简化以至于不适合与数据作对比，尽管如此它说明了后来在脉冲激素分泌建模中被反复使用的基本方法：典型地这些模型（i）分为多个仓室，对应不同激素与腺体，（ii）涉及正反馈、负反馈或两者皆有，（iii）使用离散延迟（单重或多重）以模拟激素在血液中的输运时间与激素对远端作用位点的后续作用所需的时间。
16.1.2 神经脉冲发生器模型（Neural Pulse Generator Models）
本节给出 LH 脉冲分泌的另一种建模思路：脉冲源自下丘脑的电活动而非外周反馈。Brown et al.（1994）采取了与 Smith 反馈模型完全不同的方法，并在后续若干建模研究中被采用（Brown et al. 2004；MacGregor 与 Leng 2005）；在该模型中 LH 的脉冲分泌被认为是下丘脑电活动脉冲式爆发的结果，不需要外周腺体的反馈（虽然并不排除这种反馈）。实验上已观察到永生化的 LHRH 神经元表现出自发的脉冲电活动（Wetsel et al. 1992），这一证据强烈支持上述假设。在该模型中 LHRH 神经元刺激邻近的 GABA 神经元释放神经递质 GABA，GABA 反过来降低 LHRH 神经元的活性，形成一条负反馈环；LHRH 与 GABA 神经元都被来自远端脑干的肾上腺素能神经元的输入所驱动，这些神经元释放肾上腺素与去甲肾上腺素；最后 LHRH 神经元的活性驱动 LH 的释放，没有 LH 到 LHRH 或 GABA 的反馈。图 16.4 是该系统的示意，每个神经元群被建模为一个仓室，假设群内完全同步；模型核心假设是 LHRH 神经元的活性内禀地是双稳的（见第 5 章），以 v 表示 LHRH 神经元的活性，神经元可以关闭且不发放（记 v=0），也可以开启并发放（任意记 v=1），为避免混淆强调 v 并不表示同步神经群的动作电位而只表示其活性状态；用双稳方程对 LHRH 神经元的活性建模得到
\(\epsilon \frac{dv}{dt} = v(c-v)(v-1) - k_1 g + k_2 a(t)\)（16.4）
\(\frac{dg}{dt} = k_3 a(t) + k_4 v - r_g g\)（16.5）
\(\frac{dz}{dt} = p(v) - r_z z\)（16.6）
按图 16.4，\(a(t)\) 表示时变的肾上腺素能输入，\(g\) 表示 GABA 神经元的活性，\(z\) 表示 LH 的血液浓度，\(r_g\) 与 \(r_z\) 分别是 g 与 z 的线性清除率，LH 的生成速率假设为 v 的一个递增有界函数。该模型结构与第 5 章的 FitzHugh–Nagumo 方程相似，但这里兴奋变量 v 与抑制变量 g 被同一输入所驱动，LH 浓度是 LHRH 活性的一个滤波版本；由于与 FitzHugh–Nagumo 方程的相似性，可以直观地理解模型的行为：若输入 a 是低频脉冲串，则 a 的每个峰都对 v 给出一个峰或一串峰，因为 a 的增加等价于 FitzHugh–Nagumo 方程中注入电流的增加；然而当 a 的频率足够高，从而使 a 的平均水平足够高时，抑制变量 g 的水平可能升高到阻止 v 进一步发放的程度；中等频率下，则可发展出不规则的发放模式，具体模式取决于兴奋与抑制的精细平衡，LHRH 神经元的每一发放爆发都对应一次 LH 释放的爆发。图 16.5 是典型解，输入为 \(a(t) = 3.5\)（\(0<t<0.2\)）、\(a(t)=0\)（\(0.2 \le t \le 0.21\)）并周期重复，对该输入 LHRH 的活性大部分被抑制，但每隔一段时间会在短时间内升高，产生 LH 释放的爆发。Brown et al.（1994）也考虑了更实际的随机输入，但给出定性相同的结果。虽然该模型能复现看似合理的 LH 脉冲释放模式，但它的不足在于没有为脉冲性提供机理性的解释；本质上激素释放的脉冲性被假设为源自脑内更深层神经网络中一种未被解释的脉冲活动，尽管如此这仍不失为一种合理假设，脉冲激素释放的起源完全可能位于脑内神经网络中而非源于外周腺体的内禀振荡延迟反馈。
16.1.3 生长激素的脉冲释放（Pulsatile Release of Growth Hormone）
本节讨论生长激素 GH 的脉冲分泌模式与建模。在人类与大多数哺乳动物中 GH 以脉冲方式分泌，雄性大鼠的分泌模式最为确定，每三小时出现一个脉冲，脉冲之间几乎无分泌；垂体前叶的 GH 分泌被下丘脑分泌的生长激素释放激素 GHRH 所刺激，被下丘脑分泌的生长抑素 somatostatin 所抑制；GH 反过来激活 somatostatin 的生成并抑制 GHRH 的生成，这两种效应都带时间延迟。此外有证据显示 somatostatin 可直接抑制 GHRH 神经元。外周的反馈通过肝脏与其他组织分泌的 somatomedins 进行，somatomedins 增加 GHRH 与 somatostatin 的生成并降低垂体分泌 GH 的速率，然而外周效应并不直接包含在以下模型中。Brown et al.（2004）与 MacGregor 与 Leng（2005）构建并研究了与 16.1.2 节风格类似的模型，他们展示了一如先前模型那样，下丘脑的输入脉冲串可被转换成脉冲式释放，他们也展示了通过模拟每 10 分钟一次的实际采样，模型输出可以被变得相当随机，从而显得更真实。图 16.6 是该模型的结构示意与若干典型结果。
16.1.4 催乳素的脉冲分泌（Pulsatile Prolactin Secretion）
本节给出另一种不依赖外周反馈的脉冲分泌模型：Bertram et al.（2006）以大鼠交配诱导的催乳素节律为对象建模，解释了如何在简单负反馈基础上逐步加入更多机制以解释更多实验数据。响应交配刺激或一剂催产素丸注射，催乳素由垂体的 lactotrophs 分泌；在妊娠头 10 天催乳素的分泌是脉冲的，存在规律的早晚两个分泌峰；因为这些节律在卵巢切除大鼠中仍可观察到，所以节律很可能由下丘脑与垂体之间的相互作用所产生；催乳素分泌主要由下丘脑分泌的多巴胺调控，但因为脉冲性具有昼夜节律性质，它很可能也受下丘脑视交叉上核的影响。模型中脉冲性的基础是 dopamine 神经元与 lactotrophs 之间的相互作用：多巴胺抑制催乳素的生成，催乳素反过来（带时间延迟）激活多巴胺的生成，从而形成经典负反馈环并产生振荡；然而 Bertram et al. 在这个简单基础上构建了一个复杂得多的模型，复杂模型可以解释更多的实验数据，包括早晚分泌峰的不同、单个短刺激后振荡的持续以及 10 天后振荡的突然终止。这项工作给出了一个如何从简单模型出发逐步构建更复杂模型的好例子，在每一步都有令人信服的科学理由来加入新的复杂性。
16.2 哺乳动物的排卵（Ovulation in Mammals）
本节由卵巢的胚胎学与月经周期的临床分期开始，介绍排卵数控制问题的动机，然后展开 Selgrade/Schlosser/Clark 等的月经周期模型与 Lacker 排卵数控制模型。先看基本生理背景：出生时人类卵巢含有约两百万个卵泡，由生殖细胞（卵母细胞）被一团提供隔离与保护环境的内分泌细胞围绕而成；卵泡发育的第一阶段主要发生在青春期前、历时 13 到 50 年，卵母细胞周围的颗粒细胞分裂并形成多层，从而形成所谓的次级卵泡；青春期后这些次级卵泡形成一个储备池，从此池中募集卵泡以进入第二阶段发育；第二阶段中卵泡可长大到 20 mm 直至破裂并释放卵母细胞等待受精，卵母细胞的释放称为排卵。成年女性的正常月经周期为 25 至 35 天，由多种激素的复杂相互作用调节：响应下丘脑释放的 LHRH，垂体释放 LH 与 FSH，LH 与 FSH 启动卵泡发育并控制卵巢激素雌二醇、抑制素 inhibin 与孕酮 progesterone 的释放；反馈发生在卵巢激素本身以多种方式影响 LH 与 FSH 的分泌率时。所有这些激素的血液浓度在月经周期内以系统方式变化：卵泡期（月经出血开始后开始，平均 15 天）中 LH 与 FSH 水平相当低而雌二醇浓度上升；卵泡期后是排卵期（约 1 至 3 天）出现 LH 水平的巨大升高即所谓 LH 峰，雌二醇水平快速下降；最后的黄体期（约 13 天）以月经出血开始而结束，其特征是孕酮水平高而 LH 与 FSH 水平低。Selgrade、Schlosser 与其同事构建了一个月经周期模型（Selgrade 与 Schlosser 1999；Schlosser 与 Selgrade 2000；Clark et al. 2003），模型由两个子模型组成，一个对应垂体一个对应卵巢，其最显著的特征是省略了 LHRH 浓度的特定变量，并给出了一个详细的卵巢不同阶段模型。
16.2.1 月经周期模型（A Model of the Menstrual Cycle）
本节分垂体子模型、卵巢子模型与参数拟合三部分展开月经周期模型，再讨论一个有趣的临床推论——模型的双稳态与多囊卵巢综合征的关系。先看垂体子模型，图 16.7 给出其示意，LH 与 FSH 的合成与释放都受雌二醇与孕酮水平调控，但调控是拮抗的；这些相互作用并非以机理性方式建模，而是以具有正确定性行为的数学函数描述，因此生理学解释有限。定义变量 \(LHR\) 为可释放池中 LH 的量，\(LH\) 为 LH 血液浓度，\(FSHR\) 为可释放池中 FSH 的量，\(FSH\) 为 FSH 血液浓度，\(E\) 为雌二醇血液浓度，\(P\) 为孕酮血液浓度，\(I\) 为抑制素血液浓度；根据图 16.7 的反馈，LH 与 FSH 的生成与释放由唯象方程
\(\frac{dLHR}{dt} = \frac{V_{0L} + \frac{V_{1L} E^8}{K_{mL}^8}}{1 + P(t-\tau)/K_{iL}} - \frac{k_L (1 + c_{LP} P) LHR}{1 + c_{LE} E}\)（16.7）
\(\frac{dLH}{dt} = \frac{1}{v} \cdot \frac{k_L (1 + c_{LP} P) LHR}{1 + c_{LE} E} - c_L LH\)（16.8）
\(\frac{dFSHR}{dt} = \frac{V_F}{1 + I(t-\tau)/K_{iF}} - \frac{k_F (1 + c_{FP} P) FSHR}{1 + c_{FE} E^2}\)（16.9）
\(\frac{dFSH}{dt} = \frac{1}{v} \cdot \frac{k_F (1 + c_{FP} P) FSHR}{1 + c_{FE} E^2} - c_F FSH\)（16.10）
建模。因此 \(LHR\) 的生成率是 \(E\) 的递增函数，是 \(P\) 的递减函数，并带时间延迟 \(\tau\)；LH 释放入血的速率（方程 (16.7) 右端第二项与 (16.8) 右端第一项）则相反，是 \(P\) 的递增函数，是 \(E\) 的递减函数。(16.8) 中的释放项乘以比例因子 \(1/v\) 以考虑两个仓室的容积差异；\(FSHR\) 与 \(FSH\) 的方程形式相同，只是函数形式略有不同。
接下来看卵巢子模型，图 16.8 给出其示意，每个卵泡被假设经历 10 个不同的阶段，每阶段具有不同的激素生成速率，这允许激素释放率随时间变化而无需在模型中显式引入时间依赖；卵泡在阶段间的推进主要由线性转移描述（使许多阶段行为像线性滤波器，简述见第 19 章附录；亦见本章 Exercise 7 与第 13 章 Exercise 7），但有些转移依赖于 LH。非活性卵泡被 FSH 以速率 \(b FSH\) 募集（即移到募集卵泡仓 \(RcF\)）；募集卵泡的增殖速率同时正比于 \(RcF\) 与 FSH，类似地 LH 刺激卵泡进入次级阶段并接着进入排卵前阶段，同时通过正反馈过程增加次级阶段的卵泡数；随后卵泡线性推进过不同阶段，图 16.8 所示的步骤序列由
\(\frac{dRcF}{dt} = c FSH + (c_1 FSH - c_2 LH^\alpha) RcF\)（16.11）
\(\frac{dSeF}{dt} = c_2 LH^\alpha \cdot RcF + (c_3 LH^\beta - c_4 LH) SeF\)（16.12）
\(\frac{dPrF}{dt} = c_4 LH \cdot SeF - c_5 PrF\)（16.13）
\(k \frac{dS_1}{dt} = c_5 PrF - S_1\)（16.14）
\(k \frac{dS_2}{dt} = S_1 - S_2\)（16.15）
\(k \frac{dL_1}{dt} = S_2 - L_1\)（16.16）
\(k \frac{dL_2}{dt} = L_1 - L_2\)（16.17）
\(k \frac{dL_3}{dt} = L_2 - L_3\)（16.18）
\(k \frac{dL_4}{dt} = L_3 - L_4\)（16.19）
建模。为完成模型需指定雌二醇、孕酮、抑制素水平如何依赖于各个卵泡阶段；模型假设每种激素只能在图 16.8 所标的特定卵泡阶段产生，因此还有辅助方程
\(E = e_0 + e_1 SeF + e_2 PrF + e_3 L_4\)（16.20）
\(P = p(L_3 + L_4)\)（16.21）
\(I = h_0 + h_1 PrF + h_2 L_3 + h_3 L_4\)（16.22）
再看与数据的比较，模型参数通过对模型拟合 MacLachlan et al.（1990）的数据来确定，MacLachlan et al. 测定了月经周期内主要激素的血液浓度；这种做法并不能以任何精度确定参数，也显然不能证明该模型是能复现数据的唯一可能模型，但它表明该模型足以解释月经周期的许多重要特征。表 16.2 与 16.3 给出参数值（与 Clark et al. 2003 的原始值略有不同），图 16.9 是典型的稳定振荡解，上图可清楚看到 LH 峰，下图是雌二醇浓度的多峰曲线。有趣的是 Clark et al. 在同一模型上发现了第二个稳定极限环解，这个周期解周期稍小，雌二醇水平变化小得多、孕酮水平较低、LH/FSH 比值升高；因为这些特征是疾病多囊卵巢综合征 PCOS（女性不育的主要原因之一）的典型表现，所以模型可能提供一种方法来研究建议的治疗方案，例如 Clark et al. 表明可以通过施加足量的外源孕酮（但不能施加过小剂量）将解从异常周期切换到正常周期；虽然这些结论是高度尝试性的，使用该模型测试所提议治疗方案的可能性仍很诱人。
16.2.2 排卵数的控制（The Control of Ovulation Number）
本节引入"为何许多卵泡开始发育却只有少数排卵"的问题，给出 Lacker（1981）的全局反馈模型，并以对称解、相空间结构、特征值分析、稳定性边界等系统化地展开模型分析，最后讨论模型对排卵数稳定范围、群体大小效应及临床超促排卵的应用。排卵的一个特别值得注意的特征是虽然许多卵泡进入第二发育阶段，但只有少数达到完全成熟并排卵，其余萎缩死亡；事实上达到完全成熟的卵母细胞数被精细控制，使得一窝产仔数一般被限制在相对窄的范围内，不同物种有不同的典型窝产仔数，例如 Asdell（1946）的一些有趣但未必有用的资料，儒艮与美洲驼的典型窝产仔数为 1，冠豪猪（Himalayan porcupine）通常产 2 仔，澳洲野犬平均产 3 仔；不同品种的猪窝产仔数在 6 到 11 之间。因此必有一个复杂的过程允许在不断从次级卵泡池募集进第二阶段发育的同时，精确调控排卵时残留的卵泡数；此外排卵的时间周期性被严格控制，排卵以规则的时间间隔发生。除了排卵控制性质的问题外还有一个效率问题：通过启动许多卵泡生长并杀死大部分来调节成熟卵泡的最终数似乎效率不高，可以推测更合理的是仅在所需数量的卵泡上启动生长并保证它们都推进到排卵。正常排卵涉及两侧卵巢，但摘除一侧卵巢并不改变排卵时释放的总卵数，所以控制机制不是局部的而是全局的，已知通过循环系统运作；卵泡的成熟受促性腺激素刺激，促性腺激素由垂体促性腺细胞释放；促性腺激素由两种不同激素卵泡刺激素 FSH 与黄体生成素 LH 组成，然而卵泡自身分泌雌二醇，雌二醇刺激促性腺激素的生成，形成卵泡成熟控制的反馈环（图 16.10）。Lacker（1981；Lacker 与 Peskin 1981；Akin 与 Lacker 1984）提出了最优雅的激素控制模型之一，描述了哺乳动物控制排卵时释放卵数的一种可能机制；模型假设每个卵泡仅通过血流中的激素浓度与其他卵泡相互作用，随着卵泡成熟它们对促性腺激素的敏感性增加，分泌的雌二醇也增加；该反馈控制环的模型相当简化，因为它不纳入雌二醇生成如何依赖于促性腺激素（反之亦然）的细致机理性描述，但它是关于如何组织一个全局相互作用机制以精确控制最终成熟卵数的唯象描述。
模型的三条基本假设为：(1) 卵泡分泌雌二醇的速率是卵泡成熟度的标志；(2) 血液中雌二醇的浓度控制垂体释放 FSH 与 LH；(3) FSH 与 LH 的浓度控制卵泡的成熟速率，任意时刻每个卵泡对 FSH 与 LH 的响应是其成熟度的函数。为用数学表达这些假设定义下列变量与参数：\(\xi\) 为雌二醇浓度，\(\gamma\) 为雌二醇从血液中清除的速率，\(V\) 为血浆体积，\(s_i\) 为第 i 个卵泡分泌雌二醇的速率，\(N\) 为相互作用卵泡的个数；这里所有浓度都指血清浓度（即血液中的浓度）。总雌二醇浓度的变化率由
\(V \frac{d\xi}{dt} = \sum_{i=1}^{N} s_i(t) - \gamma \xi\)（16.23）
给出。假设雌二醇的加入与移除速率远快于卵泡成熟速率，将 \(\xi\) 取为拟稳态，因此
\(\xi = \frac{1}{\gamma} \sum_{i=1}^{N} s_i(t) = \sum_{i=1}^{N} \xi_i(t)\)（16.24）
其中 \(\xi_i(t) = s_i(t)/\gamma\) 是第 i 个卵泡对 \(\xi\) 的贡献；一般地 \(d\xi_i/dt\) 是 \(\xi_i\) 与 \(\xi\) 的函数，但并不直接依赖于任何其他 \(\xi_j\)（\(j \ne i\)）；这是因为我们假设局部卵泡—卵泡相互作用不是控制机制的重要特征，卵泡仅通过总雌二醇浓度相互作用；因此模型方程最一般的形式是
\(\frac{d\xi_i}{dt} = f(\xi_i, \xi), \quad i = 1, \dots, N\)（16.25）
函数 \(f\) 称为成熟函数；注意 FSH 与 LH 的浓度并不显式出现，因为它们对 \(\xi_i\) 的影响被间接建模，假设 \(d\xi_i/dt\) 依赖于 \(\xi\)。下面给出一种特定形式的成熟函数，该形式并不基于实验证据而是选取为给出正确行为；具体地取
\(\frac{d\xi_i}{dt} = f(\xi_i, \xi) = \xi_i \varphi(\xi_i, \xi), \quad i = 1, \dots, N\)（16.26）
其中
\(\varphi(\xi_i, \xi) = 1 - (\xi - M_1 \xi_i)(\xi - M_2 \xi_i)\)（16.27）
常数 \(M_1\) 与 \(M_2\) 对每个卵泡都相同，因此每个卵泡都遵循相同的发育规则；作为 \(\xi_i\) 的函数（固定 \(\xi\)），\(\varphi\) 是倒置抛物线，在
\(\xi_{i, \max} = \frac{\xi}{2}\left(\frac{1}{|M_1|} + \frac{1}{|M_2|}\right)\)（16.28）
处取最大值；若 \(\xi_i\) 过大或过小，\(\xi_i\) 的增长为负，因此该增长率对于成熟度处于窄范围（依赖于总雌二醇浓度）内的那些卵泡最快；因此给定卵泡成熟度的初始分布，那些 \(\xi_i\) 接近 \(\xi_{i,\max}\) 的卵泡会以牺牲其他卵泡为代价而增长；进一步由于增长率 \(f\) 正比于 \(\xi_i\)，第 i 个卵泡的选择性增长导致 \(\xi_i\) 的自催化增加。
数值解：先在解析分析之前看若干典型数值解。取 \(M_1 = 3.85\)，\(M_2 = 15.15\)，从 10 个初始成熟度均匀分布于 0 到 0.1 之间的卵泡出发，数值解显示四或五个卵泡的成熟度在有限时间趋于无穷，其他卵泡死亡（图 16.11）；因为排卵由高、快升的雌二醇水平触发，所以在有限时间变为无穷的解被解释为排卵解；不仅每次运行中排卵卵泡的数目相近，它们还在同一时间排卵；因此 \(\xi_i\) 与 \(\xi_j\) 的排卵解即 \(\xi_i(t), \xi_j(t) \to \infty\) 当 \(t \to T < \infty\)，且 \(\xi_i/\xi_j \to 1\)。这些数值解显示模型具有正确的定性行为；然而解析方法可以更深入地理解这种控制是如何实现的。
对称解：排卵模型的许多行为可以通过考虑对称解来理解，其中 M 个卵泡具有相同成熟度而所有其他卵泡的成熟度为零；即 \(\xi_i = \xi/M\)，\(i=1,\dots,M\)，且 \(\xi_i = 0\)，\(i=M+1,\dots,N\)，此时模型简化为
\(\frac{d\xi}{dt} = \xi + \mu \xi^3\)（16.29）
其中 \(\mu = -(1 - M_1/M)(1 - M_2/M)\)；解隐式地由
\(\frac{\xi}{\xi_0} \cdot \frac{1 + \mu \xi_0^2}{1 + \mu \xi^2} = e^t\)（16.30）
给出，\(\xi_0 = \xi(0)\) 是初始值。当 \(\mu > 0\) 时，\(t \to \log[(1+\mu \xi_0^2)/(\mu \xi_0^2)]\) 当 \(\xi \to \infty\)；当 \(\mu < 0\) 时，\(t\) 趋于无穷当 \(\xi \to \sqrt{-1/\mu}\)（图 16.12）；因此当 \(\mu > 0\) 时 \(\xi\) 在有限时间变为无穷，而当 \(\mu < 0\) 时 \(\xi\) 趋于稳态 \(\sqrt{-1/\mu}\) 当 \(t \to \infty\)；前者对应排卵解，排卵时间 T 为
\(T = \log\left(\frac{1 + \mu \xi_0^2}{\mu \xi_0^2}\right)\)（16.31）
由此可知若 M 在 \(M_1\) 与 \(M_2\) 之间，则所有 M 个卵泡都在时刻 T 推进到排卵而其他卵泡被抑制；但若 M 在此范围之外，则所有 M 个卵泡都走向稳态（非排卵）状态
\(\xi_M = \frac{1}{M} \cdot \frac{-1}{\mu} = \frac{1}{\sqrt{(M - M_1)(M - M_2)}}\)（16.32）
因此在对称情形下，排卵数必须位于 \(M_1\) 与 \(M_2\) 之间。
相空间中的解：为了更充分地理解这些对称解以及它们如何与不对称解的行为相关，考虑由 \(\xi_i\)（\(i=1,\dots,N\)）定义的 N 维相空间中的轨线是有帮助的；每个对称解位于 M 维坐标超平面的对称线 \(l_M\) 上；这在图 16.13 中以 \(N=3\) 的情形说明：\(l_1\) 线是 \(\xi_1, \xi_2, \xi_3\) 轴，\(l_2\) 线位于两个二维坐标平面，\(l_3\) 线与 \(\xi_1, \xi_2\) 平面成 45 度；注意并不是所有 \(l_1\) 与 \(l_2\) 对称线都被包含在图中。当 M 在 \(M_1\) 与 \(M_2\) 之间时，\(l_M\) 不含临界点，任意从 \(l_M\) 出发的轨线都沿 \(l_M\) 趋于无穷，在有限时间 T 到达无穷；然而当 M 在 \(M_1\) 与 \(M_2\) 范围之外时，\(l_M\) 含有一个临界点 \(P_M\)，从 \(l_M\) 出发的解保持在 \(l_M\) 上，趋于 \(P_M\) 当 \(t \to \infty\)。图 16.13 中 \(M_1 = 1.9\)，\(M_2 = 2.9\)，因此唯一可能的排卵数是 2；因此每个 \(l_1\) 含有一个临界点 \(P_1\) 阻止单卵泡的排卵，对 \(l_3\) 类似；\(l_2\) 线是仅有的不含临界点的对称线。对称解与一般解之间的关系最容易通过分析临界点 \(P_M\) 的稳定性来理解；将 (16.25) 在 \(P_M\) 处线性化给出（重新排列变量后）线性系统
\(\frac{d\tilde{P}}{dt} = A \tilde{P}\)（16.33）
其中 \(\tilde{P}\) 是 \(P_M\) 附近的小扰动且
\(A = \begin{pmatrix} A_1 + B_1 & B_2 \\ 0 & A_2 \end{pmatrix}\)（16.34）
其中 \(A_1\) 与 \(A_2\) 是对角矩阵，对角元素分别为 \(a_1\) 与 \(a_2\)，\(B_1\) 与 \(B_2\) 是所有元素都等于 \(b_1\) 的矩阵，
\(a_1 = \xi_M \left.\frac{\partial \varphi}{\partial \xi_i}\right|_{(\xi_M, M\xi_M)}, \quad a_2 = \varphi(0, M\xi_M), \quad b_1 = \xi_M \left.\frac{\partial \varphi}{\partial \xi}\right|_{(\xi_M, M\xi_M)}\)（16.35）
\(P_M\) 的稳定性由 A 的特征值决定，由于 A 的分块结构，它们是两个对角块矩阵 \(A_1 + B_1\) 与 \(A_2\) 的特征值；因此 A 有一个特征值 \(\lambda_{out} = a_2\) 重数 \(N-M\)（来自 \(A_2\)），一个特征值 \(\lambda_s = a_1 + M b_1 = -2\) 重数 1，以及一个特征值 \(\lambda_{in} = a_1\) 重数 \(M-1\)，后两者都来自 \(A_1\)；为验证这些特征值的重数，注意到 \(A - a_1 I\) 是秩 1 矩阵，所以其零空间维数为 \(M-1\)。下面以 \(Z = (\delta \xi_1, \dots, \delta \xi_N)\) 表示 \(P_M\) 处的特征向量，用下标区分不同特征向量。
沿 \(l_M\) 的扰动：对应于单特征值 \(\lambda_s\) 的特征向量 \(Z_s\) 的分量满足 \(\delta \xi_i = 1\)（\(i=1,\dots,M\)），\(\delta \xi_i = 0\)（\(i=M+1,\dots,N\)）；因此 \(Z_s\) 在 \(l_M\) 方向上，由于 \(\lambda_s < 0\)，可知 \(l_M\) 位于 \(P_M\) 的稳定流形上，由于对称性沿 \(l_M\) 保持，从 \(l_M\) 出发的任意解都趋于 \(P_M\) 当 \(t \to \infty\)。
正交于 \(l_M\) 在坐标超平面内的扰动：对应于特征值 \(\lambda_{in}\) 的特征向量 \(Z_1, \dots, Z_{M-1}\) 的分量满足
，\(\delta \xi_i = 0\)（\(i=M+1,\dots,N\)）；\(Z_1\) 到 \(Z_{M-1}\) 是位于坐标超平面内的独立向量（因为它们最后 \(M-N\) 个分量都等于 0），由于它们也正交于 \(l_M\)，它们张成 \(l_M\) 在坐标超平面内的正交补。
正交于 \(l_M\) 与坐标超平面的扰动：特征值 \(\lambda_{out}\) 对应的特征向量 \(Z_{M+1}, \dots, Z_{N-1}\) 的分量满足
，\(\delta \xi_i = 0\)（\(i=1,\dots,M\)）；最后还有一个特征向量 \(Z_N\) 分量为 \(\delta \xi_i = (M-N) b_1\)（\(i=1,\dots,M\)）与 \(\delta \xi_i = (a_1 - a_2) + M b_1\)（\(i=M+1,\dots,N\)）。所有对应于 \(\lambda_{out}\) 的特征向量正交于 \(l_M\) 与坐标超平面，并张成坐标超平面的正交补。
图 16.13 给出这些特征向量的说明。在 \(\xi_2\) 轴上 \(P_1\) 处，有两个独立特征向量对应于 \(\lambda_{out}\)，它们都正交于 \(l_1\)（即 \(\xi_2\) 轴）；注意由于坐标超平面在此情形下是一条线，没有对应于 \(\lambda_{in}\) 的特征向量。在 \(P_3\) 处则相反，这里没有对应于 \(\lambda_{out}\) 的特征向量，因为坐标超平面是整个空间。在三维中，唯一可能具有对应于所有特征值 \(\lambda_s\)、\(\lambda_{in}\)、\(\lambda_{out}\) 的特征向量的临界点是 \(P_2\)；但对这些参数值 \(P_2\) 并不存在因为 \(M_1 < 2 < M_2\)。
剩下还需确定每个临界点 \(P_M\) 的稳定性，这可以通过直接计算特征值完成，结果为
\(\lambda_s = a_1 + M b_1 = -2\)（16.36）
\(\lambda_{in} = a_1 = \frac{(M_1 + M_2) M - 2 M_1 M_2}{(M - M_1)(M - M_2)}\)（16.37）
\(\lambda_{out} = a_2 = -\frac{(M_1 + M_2) M - M_1 M_2}{(M - M_1)(M - M_2)}\)（16.38）
图 16.14 给出 \(\lambda_{in}\) 与 \(\lambda_{out}\) 作为 M 函数的曲线。当 M 在 \(M_1\) 与 \(M_2\) 之间时，\(P_M\) 不存在；但当 \(M > M_2\) 以及当 \(M < M^* = M_1 M_2/(M_1 + M_2)\) 时，\(\lambda_{in}\) 与 \(\lambda_{out}\) 异号；当 \(M^* < M < M_1\) 时，两个特征值都为负；由此可知若 \((M^*, M_1)\) 中存在整数，则存在稳定临界点 \(P_M\)，其中 \(M^* < M < M_1\)；所有其他对称临界点都是不稳定的。最后（未证）指出还存在对称临界点以外的临界点，但它们都是不稳定的。
总结而言，当 \((M^*, M_1)\) 中没有整数时，所有临界点都不稳定，所有对称临界点都是鞍点；事实上从任意起点出发，所有解都沿某条对称轨线 \(l_M\)（\(M_1 < M < M_2\)）趋于无穷，这些轨线在有限时间变为无穷被解释为排卵解；然而若 \((M^*, M_1)\) 中有整数，则存在对应的稳定临界点，任何从该稳定临界点 \(P_{M_s}\) 吸引域内出发的解都趋于 \(P_{M_s}\) 当时间增加，体系在那里卡住，没有卵泡排卵，但 \(M_s\) 个卵泡被固定在中间成熟度上。
\(l_M\) 的稳定性：虽然人们可能期望观察到 \(M_1\) 到 \(M_2\) 范围内的任何排卵数，但数值模拟显示实际只出现其中一些；这在图 16.15 中说明，其中 \(M_1 = 3.85\)，\(M_2 = 15.15\)；在先前的数值模拟（图 16.11）中我们从固定数量的卵泡出发，初始成熟度正态分布；在图 16.15 中卵泡在随机时间（由 Poisson 过程生成）开始成熟，因此模拟更准确地反映生理情形。尽管卵泡随机进入成熟池，排卵以规则间隔发生，排卵数变化很小；因此模型由随机输入生成了周期行为；此外虽然我们可能期望看到 4 到 15 范围内的任何排卵数，但实际只观察到排卵数 4 与 5；这一观察的解释可以通过考察对称排卵解的稳定性找到，做法是变换到新坐标系，在该坐标系中在有限时间变为无穷的排卵解被变换为有限临界点；这些有限临界点的稳定性随后可以用标准线性稳定性方法分析。
首先注意到解的初始顺序永远不会改变，即若 \(\xi_i\) 起始时高于 \(\xi_j\)，则对所有时间 \(\xi_i\) 保持高于 \(\xi_j\)；这是因为
\(\frac{d}{dt}(\xi_i - \xi_j) = \xi_i \varphi(\xi_i, \xi) - \xi_j \varphi(\xi_j, \xi) = h(\xi_i, \xi_j, \xi)(\xi_i - \xi_j)\)（16.39）
对某函数 h，只要 \(\xi_i\) 与 \(\xi_j\) 有界，\(h(\xi_i, \xi_j, \xi)\) 也有界；显然
\(\ln[\xi_i(t) - \xi_j(t)] = \ln[\xi_i(0) - \xi_j(0)] + \int_0^t h(\xi_i, \xi_j, \xi) \, ds\)（16.40）
若上式右端有界则左端也有界，因此 \(\xi_i(t) \ne \xi_j(t)\)。由于成熟度的初始顺序保持不变，将 N 个卵泡按成熟度排序，\(\xi_1\) 表示成熟度最高的卵泡，并定义新时间尺度
\(\tau(t) = \int_0^t \xi_1^2(s) \, ds\)（16.41）
当 \(t \to T\)（排卵的有限时间），\(\tau(t) \to \infty\)；因为当 \(\xi_1\) 变大时，\(d\xi_1/dt \approx \xi_1^3\)，因此 \(\xi_1^2\) 行为如 \(1/(T-t)\) 当 \(t \to T\)；进一步 \(\xi_1^2\) 为正，因此 \(\tau\) 是 t 的增函数故可逆。用逆函数定义新变量
\(\gamma_i(\tau) = \frac{\xi_i(t(\tau))}{\xi_1(t(\tau))}\)（16.42）
\(\tilde{\xi}(\tau) = \frac{\xi(t(\tau))}{\xi_1(t(\tau))}\)（16.43）
用这些新变量 (16.26)–(16.27) 化为
\(\frac{d\gamma_i}{d\tau} = \gamma_i \Phi(\gamma_i, \tilde{\xi}), \quad i = 1, \dots, N\)（16.44）
\(\tilde{\xi} = \sum_{j=1}^{N} \gamma_j\)（16.45）
\(\Phi(\gamma_i, \tilde{\xi}) = (1 - \gamma_i)[M_1 M_2 (1 + \gamma_i) - \tilde{\xi}(M_1 + M_2)]\)（16.46）
注意 \(\gamma_1(\tau) \equiv 1\)，且 \(0 \le \gamma_i(\tau) \le 1\) 对每个 i。所有排卵与不排卵解对应于 (16.44)–(16.46) 形式
\(\gamma_i = \begin{cases} 1, & i = 1, \dots, M \\ 0, & i = M+1, \dots, N \end{cases}\)（16.47）
的临界点。虽然排卵与不排卵解看起来相同，但它们可以通过确定原变量 \(\xi\) 是否有限来区分，若是则该临界点对应不排卵解。
方程 (16.44)–(16.46) 只有两个不同特征值
\(\lambda_1 = (M_1 + M_2) M - 2 M_1 M_2\)（16.48）
\(\lambda_2 = -(M_1 + M_2) M + M_1 M_2\)（16.49）
图 16.16 绘出。若 M 在 \(M^*\) 与 \(2M^*\) 之间，则 \(\lambda_1\) 与 \(\lambda_2\) 都为负，所以临界点稳定；否则临界点不稳定；由此可知只有 \(M_1\) 与 \(2M^*\) 之间的排卵数是稳定的，因此可被观察到。在图 16.15 所示的数值模拟中 \(M_1 = 3.85\)，\(M_2 = 15.15\)，此时 \(2M^* = 6.14\)，这与只观察到排卵数 4 与 5 的数值模拟一致；排卵数 6 不被观察的一个可能原因是它接近稳定性边界，因此其吸引域相对较小，所以随机过程找到该吸引域的概率也较小。
群体大小的影响：有了这个模型可以对效率问题提出答案，即为何许多卵泡开始成熟过程却最终萎缩死亡；答案似乎是排卵的平均时间被大群体比被小群体控制得更精确；这在图 16.17 中说明；图中模型被模拟了 80 个周期，三种不同群体大小的排卵数与排卵时间分布被绘制出来；每个群体的参数值为 \(M_1 = 6.1\)，\(M_2 = 5000\)，因此期望排卵数位于 7 到 12 范围；随着群体大小增加，平均排卵数减小，但分布形状变化不大；然而虽然平均排卵时间（图中以 0 为中心）不随群体大小增加而改变，分布却急剧变窄，观测到的排卵时间范围也大幅减小；因此虽然大多数卵泡萎缩死亡，它们却具有一个重要但并不显然的功能：帮助调节排卵时间；这为绝经期附近女性（即拥有较少可用卵母细胞的女性）通常经历月经不规则提供了一种可能解释。
Lacker 模型的一个应用：Lacker 模型被用作预测卵巢超促排卵响应的工具（Sarty 与 Pierson 2005）；不育症的一种可能治疗是用外源激素超促排卵，在排卵周期的第一段给等同于 FSH 的激素然后给等同于 LH 的激素；在一个治疗方案中卵泡大小与雌二醇水平在治疗过程中被测量，每天跟踪多个单独的卵泡；对每个被跟踪的卵泡这给出一个向量 \(\xi_i(t), \xi(t), \dot{\xi}_i(t)\)，其中导数从数据中数值算出；然后选择模型参数使 \(\dot{\xi}_i - \xi_i \varphi(\xi_i, \xi)\) 在最小二乘意义下尽可能小。因为实验数据是在卵巢被外源超促排卵期间收集的，所以不应期望 Lacker 模型对数据给出紧密的拟合，事实上它也没有；然而模型对排卵卵泡与显性卵泡（定义为直径 19 mm 或更大的卵泡）之比是有用的预测器；特别地，模型预测生长更快的卵泡不太可能排卵，即最大卵泡达到目标大小 19 mm 的速度与可能的排卵成功呈逆相关；这个结果与其他已表明未排卵女性的卵泡比排卵女性的卵泡呈现更快生长模式的结果相似；虽然原因尚不明确，但它给出了一个明确指示，即要增加排卵卵泡的数量，可能有益于减慢卵泡生长速率，或许通过减少外源 FSH 剂量的大小实现。
16.2.3 排卵的其他模型（Other Models of Ovulation）
本节快速浏览排卵问题的其他几类模型路线，它们各自针对不同子问题而非直接替代 Lacker 模型。Lacker 模型虽是最简单且最优雅的排卵模型之一，其他更复杂的模型也已被构建，例如 Schwarz（1969）与 Bogumil et al.（1972）提出过包含大量参数且更直接基于实验数据的模型。Lacker 模型被 Chávez-Ross et al.（1997）在研究多囊卵巢综合征可能机制的工作中扩展与一般化，多囊卵巢综合征是一种许多大卵泡发育但没有一个变为优势卵泡而致排卵失败的状况。另一类不同模型由 Faddy 与 Gosden（1995）给出；他们构建了单个雌性个体一生中卵泡动力学的仓室模型并将模型拟合实验数据以获得作为个体年龄函数的卵泡生长率与死亡率；虽然该仓室模型并未提供关于周期性排卵与恒定排卵数机制的认识，但它提供了对更大时间跨度内卵泡动力学的理解。最近 Clément、Monniaux 与其同事（Clément et al. 1997, 2001, 2002；Clément 1998；Echenim et al. 2005）以与 Lacker 大不相同的方式建模了卵泡选择过程；在 Clément 模型中颗粒细胞通过细胞周期的进展（见第 10 章）被监测，一些细胞变为闭锁（atretic，即死亡）而其他细胞变为分化；对每个卵泡颗粒细胞的成熟度由一个满足守恒 PDE 的密度函数描述；进入凋亡与分化的速率由 FSH 的血液浓度调控，其中 FSH 的生成速率由所有卵泡的总成熟度调控，从而在卵泡之间形成反馈。截至 2007 年该模型仅对 5 个卵泡的群体被求解过，因此现在说它是否会证明为卵泡选择过程的准确有用模型还为时过早。
16.3 胰岛素与葡萄糖（Insulin and Glucose）
本节由胰腺内分泌细胞类型、胰岛素与胰高血糖素的互补作用与胰岛素单位的历史简短铺垫，然后给出胰岛素敏感性测试的方法学背景与最小模型（用于 OGTT 等数据拟合），最后引出下节将展开的胰岛素脉冲分泌与超昼夜振荡。胰腺分泌的激素负责控制葡萄糖、氨基酸以及其他对代谢必要的分子；胰腺含大量分泌细胞，分组成约一百万个胰岛，每个胰岛约含 2500 个细胞；主要有三种分泌细胞类型：α 细胞分泌胰高血糖素，β 细胞分泌胰岛素（见第 9 章），δ 细胞分泌生长抑素；胰高血糖素与胰岛素有互补作用。血液中高葡萄糖浓度（对应营养过剩）刺激胰岛素生成，胰岛素反过来诱导多余营养的储存并降低从脂肪组织或肝脏等储存区域动员营养的速率；胰岛素主要作用于三种组织：横纹肌（包括心脏）、肝脏与脂肪组织；胰岛素的所有作用显然都源自它与胰岛素敏感细胞质膜上特定受体的相互作用；这种相互作用如何导致胰岛素在细胞中的许多作用尚未被完全理解。在横纹肌与脂肪组织中胰岛素的一个重要作用是刺激葡萄糖通过质膜上特定载体（或多个载体）被转运入细胞，它似乎通过将葡萄糖载体从胞内失活位点募集到质膜上来完成此作用；胰岛素因此提高了转运的 \(V_{\max}\)，常达 10 到 20 倍；当葡萄糖进入细胞它被快速磷酸化并代谢。在肝脏的情形中胰岛素并不增加葡萄糖被转运入细胞的速率（虽然它增加葡萄糖的净摄取），在肝脏中胰岛素作用于多种胞内酶以增加葡萄糖储存并降低葡萄糖储存的动员；胰岛素如何做到这一点的细节远未清楚。胰高血糖素提升血液中葡萄糖浓度，它主要但不全是作用于肝脏，在那里它刺激糖原分解与从非糖前体（如乳酸、甘油、氨基酸）合成葡萄糖；胰岛中释放的胰高血糖素刺激附近的 β 细胞分泌胰岛素。胰岛素单位：历史上胰岛素的一个单位 U 被定义为那一定体积的胰岛素量（以立方厘米计），在 2 至 6 小时内将正常家兔的血糖百分比降至 0.045；这种单位的粗糙源自这样一个事实：直到相对近期才可能纯化胰岛素，因此生物测定是唯一确定其数量的方法；Lacy（1967）给出了关于历史胰岛素单位的精彩讨论。后来小鼠单位变得更方便，一个单位被定义为在标准条件下使一半小鼠产生惊厥所需胰岛素量；一个小鼠单位约为家兔单位的 1/600；幸运的是从大多数动物提取的胰岛素在家兔、小鼠与人中具有等同活性，豚鼠与水豚是这一规则的例外。这些测定条件有过各种修改，但随着相当纯的胰岛素制剂的出现，单位被重新定义为 1/24 毫克。
16.3.1 胰岛素敏感性（Insulin Sensitivity）
本节先说明胰岛素抵抗在糖尿病等疾病中的核心地位与测定胰岛素敏感性的临床方法（高胰岛素正血糖钳、IVGTT、OGTT 等），然后详细给出基于最小模型 Bergman 模型的胰岛素敏感性推断方法。胰岛素抗性（即胰岛素控制血糖的能力下降）在糖尿病中扮演关键角色，并涉及许多其他疾病，因此已有大量关于如何实验测定胰岛素敏感性的研究（Mari 2002）；一般地这些方法涉及加入外源葡萄糖与/或胰岛素，然后测量它们血液浓度的时间过程；最准确的方法之一是 deFronzo et al.（1979）的高胰岛素正血糖葡萄糖耐量试验；该试验中持续静脉输注胰岛素以将血液浓度带到稳定的高水平，同时通过第二条静脉输注持续输注葡萄糖将血糖浓度钳制住；一旦达到稳态（可能需超过一小时），维持葡萄糖钳所需的葡萄糖量即为胰岛素敏感性的度量；在高胰岛素水平下肝脏几乎不产生葡萄糖，因此血液中葡萄糖的移除速率几乎完全归因于葡萄糖代谢，包括外周摄取；因此若胰岛素敏感性更高，则需要持续加入更多的葡萄糖以维持稳态；反之若胰岛素敏感性低，则高胰岛素水平不会显著刺激葡萄糖移除，需要更少的葡萄糖加入以维持稳态。然而由于该程序需要在长时间内同时进行静脉输注并采血样，实施困难。后续方法试图以更容易应用的方式确定胰岛素敏感性；有些方法例如静脉葡萄糖耐量试验 IVGTT（Gaetano 与 Arino 2000 给出了该试验的数学研究）检查对单次静脉葡萄糖丸的响应，而其他方法例如口服葡萄糖耐量试验 OGTT（Mari et al. 2001）考虑对口服葡萄糖丸的响应。这些方法在根本上依赖于基础过程的数学模型，且大多数以这种或那种形式使用了所谓的 Bergman 最小模型（Bergman et al. 1979；Bergman 1989）。Caumo et al.（2000）的膳食耐量试验与 OGTT 相似，给出了这类方法的典型例子；该试验中葡萄糖被口服给予然后血糖与胰岛素的血液浓度作为时间函数被测量（顺便提一下，膳食由 15 g Weetabix、10 g 脱脂奶、250 ml 菠萝汁、50 g 白肉鸡、60 g 全麦面包与 10 g 多不饱和人造黄油组成）。为建立胰岛素敏感性模型，设 \(G(t)\)（单位 mg/dl）表示血糖浓度，\(X(t)\)（单位 \(\min^{-1}\)）表示胰岛素活性；假设 \(G\) 有一个基值 \(G_b\)，在无扰动时返回 \(G_b\)，且 \(G\) 以正比于 \(X\) 与 \(G\) 的速率下降；因此
\(\frac{dG}{dt} = p_1 (G_b - G) - X G + \frac{r(t)}{V}\)（16.50）
其中 \(r(t)\) 是膳食后葡萄糖进入血液的速率，事先未知；这里 V 是每单位体重的葡萄糖分布容积，单位 ml/kg。类似地胰岛素活性假设在胰岛素浓度 \(I(t)\)（单位 \(\mu U/ml\)）高于其基值 \(I_b\) 时增加，且自身衰减；因此
\(\frac{dX}{dt} = p_3 (I(t) - I_b) - p_2 X\)（16.51）
参数 \(p_2\) 单位 \(\min^{-1}\)，\(p_3\) 单位 \(ml \mu U^{-1} \min^{-2}\)；注意稳态时 \(X = (p_3/p_2)(I - I_b)\)，因此比值 \(p_3/p_2\) 是胰岛素敏感性的一个度量，即 \(p_3/p_2\) 的值越大，给定胰岛素浓度对应的胰岛素活性越大。胰岛素敏感性测试是一个逆问题，即 \(G(t)\) 与 \(I(t)\) 是被测量量，而我们希望确定比值 \(p_3/p_2\)。首先注意对 (16.51) 从 t=0 到 t=∞ 积分得到
\(\frac{p_3}{p_2} = \frac{\int_0^\infty X \, dt}{\int_0^\infty (I(t) - I_b) \, dt}\)（16.52）
这里假设 X 在实验开始（t=0）与结束（t=∞）时相同，因此
。由于 \(I(t)\) 已知，剩下需用已知量表示 \(\int_0^\infty X \, dt\)。将 (16.50) 除以 G 并从 t=0 到 t=∞ 积分得
\(\int_0^\infty \frac{1}{G} \frac{dG}{dt} dt = p_1 \int_0^\infty \frac{G_b - G}{G} dt - \int_0^\infty X \, dt + \frac{1}{V} \int_0^\infty \frac{r(t)}{G} dt\)（16.53）
然而因为 G 在实验开始与结束时也相同，所以
，因此
\(\int_0^\infty X \, dt = p_1 \int_0^\infty \frac{G_b - G}{G} dt + \frac{1}{V} \int_0^\infty \frac{r(t)}{G} dt\)（16.54）
若能估计 \(r(t)\)，问题就被解决；一种选项是对 \(r(t)\) 假设某种函数形式，确保它在近似正确的时间达到峰值并具有正确的积分（因为所加葡萄糖的总量是已知的）。然而 Caumo et al.（2000）使用的方法是基于对 G 的知识来估计 \(r/G\) 的积分。G 的另一种模型是
\(\frac{dG}{dt} = a(G_b - G) + b r(t)\)（16.55）
对某些未知常数 a 与 b；这里的假设是 (16.55) 与 (16.50) 都提供了对 \(G(t)\) 数据的合理描述，只要 a 与 b 被适当选取。然而可以如下从问题中消去 a 与 b；首先直接对 (16.55) 积分得
\(\frac{a}{b} = \frac{\int_0^\infty r(t) \, dt}{\int_0^\infty (G - G_b) \, dt}\)（16.56）
接下来将 (16.55) 除以 G 并积分得
\(\int_0^\infty \frac{r(t)}{G} dt = \frac{a}{b} \int_0^\infty \frac{G - G_b}{G} dt\)（16.57）
代入 \(a/b\) 得
\(\int_0^\infty \frac{r(t)}{G} dt = \left[\frac{\int_0^\infty r(t) \, dt}{\int_0^\infty (G - G_b) \, dt}\right] \int_0^\infty \frac{G - G_b}{G} dt\)（16.58）
因为 \(\int_0^\infty r(t) dt\) 是膳食中所摄取葡萄糖的总量是已知的，(16.52)、(16.54) 与 (16.58) 的组合给出了完全用已知量表示的 \(p_3/p_2\) 表达式，如所期望。
16.3.2 胰岛素脉冲分泌（Pulsatile Insulin Secretion）
本节先总述胰岛素分泌在多时间尺度的振荡行为及其现象学特征（与葡萄糖的相关性、幅度随葡萄糖升高、频率不依赖葡萄糖、不依赖胰高血糖素等），然后给出 Sturis et al.（1991）的超昼夜振荡模型及参数设定，再讨论振荡释放的生理效应。胰岛素分泌在多个不同时间尺度上振荡，范围从几十秒到超过 100 分钟；快速振荡至少部分由第 9 章描述的簇发放电活动所引起；每个动作电位爆发期间胞质 Ca²⁺ 浓度上升（Ca²⁺ 通过电压门控 Ca²⁺ 通道内流），这种 Ca²⁺ 上升刺激胰岛素分泌。也观察到周期约 100 分钟的振荡，被称为超昼夜振荡（Fig. 16.18）；最后还有频率约 10 分钟的中间频率振荡。Goodner et al.（1977）在恒河猴中最早观察到了这些振荡，他们的一些结果在图 16.19 中复现；胰高血糖素与胰岛素反相振荡，胰岛素与葡萄糖同相，葡萄糖的增加平均领先胰岛素约 1 分钟；中间频率振荡也在离体大鼠胰岛中被观察到（Bergstrom et al. 1989；Berman et al. 1993），虽然从图 16.20 可以看出通常需要谱分析来确定主要的基础频率，一旦基础趋势被移除，数据的谱分解在约 \(0.07 \min^{-1}\) 处显示一个频率峰，对应于 14.5 分钟的周期。超昼夜胰岛素振荡具有若干可观察的特征：首先振荡在恒定静脉葡萄糖输注期间发生，并不依赖于从肠道的周期性营养吸收，然而在单次刺激例如一餐之后出现阻尼振荡；其次葡萄糖与胰岛素浓度高度相关，葡萄糖峰比胰岛素峰早约 10 至 20 分钟；第三振荡幅度是葡萄糖浓度的递增函数而频率不是；第四振荡似乎不依赖于胰高血糖素。虽然有多种可能机制与上述观察一致，它们都可由一个相对简单的模型（Sturis et al. 1991）解释，其中振荡由葡萄糖与胰岛素之间的相互作用产生。图 16.21 是模型示意，模型中有三个池，分别代表间质液中的远程胰岛素储存、血液中的胰岛素以及血液葡萄糖；结果显示需要两个胰岛素池，这本身就是一个有趣的模型预测；模型中有两个延迟，一个显式一个隐式。虽然血浆胰岛素调节葡萄糖生成，但它仅在大约 36 分钟的延迟之后才这样做，该延迟被显式地作为一个三级线性滤波器纳入；另一个隐式延迟出现于葡萄糖利用由远程（间质）胰岛素而非血浆胰岛素调节，而葡萄糖通过从胰腺分泌胰岛素对血浆胰岛素水平有直接效应。设 \(I_p\) 与 \(I_i\)（单位 mU）分别表示血浆胰岛素量与远程胰岛素量，设 G（单位 mg）表示葡萄糖总量；则模型方程基于以下假设：(1) 血浆胰岛素以依赖于血浆葡萄糖的速率 \(f_1(G)\) 产生；胰岛素与远程池的交换是池浓度差 \(I_p/V_p - I_i/V_i\) 的线性函数，速率常数 E，其中 \(V_p\) 是血浆容积 \(V_i\) 是间质容积；此外血浆中胰岛素被肾脏与肝脏以速率常数 \(1/t_p\) 线性清除；因此
\(\frac{dI_p}{dt} = f_1(G) - \left(\frac{I_p}{V_p} - \frac{I_i}{V_i}\right) E - \frac{I_p}{t_p}\)（16.59）
注意此方程与以下两个方程以胰岛素与葡萄糖的总量而非浓度写出；只要血液与间质容积不变（我们假设如此），用浓度或总量写出的形式是等价的。(2) 远程胰岛素通过与血浆池的交换累积并以速率 \(1/t_i\) 在肌肉与脂肪组织中被降解：
\(\frac{dI_i}{dt} = \left(\frac{I_p}{V_p} - \frac{I_i}{V_i}\right) E - \frac{I_i}{t_i}\)（16.60）
(3) 血浆葡萄糖以依赖于血浆胰岛素的速率 \(f_4\) 产生，但仅间接地，因为 \(f_4\) 是 \(h_3\)（一个三级线性滤波器的输出）的函数；滤波器的输入是 \(I_p\)，所以葡萄糖生成受血浆胰岛素调节但被滤波器延迟；存在来自系统外葡萄糖加入的输入 \(I_G(t)\)，例如进餐；最后葡萄糖以两个过程从血浆中被移除；因此
\(\frac{dG}{dt} = f_4(h_3) + I_G(t) - f_2(G) - f_3(I_i) G\)（16.61）
葡萄糖利用由两项描述：\(f_2(G)\) 描述独立于胰岛素的葡萄糖利用，例如发生在大脑中的利用，是一个快速饱和的递增函数；第二个移除项 \(f_3(I_i) G\) 描述依赖于胰岛素的葡萄糖利用，\(f_3\) 是 \(I_i\) 的递增 sigmoid 函数。(4) 三级线性滤波器满足微分方程组
\(t \frac{dh_1}{dt} = I_p - h_1\)（16.62）
\(t \frac{dh_2}{dt} = h_1 - h_2\)（16.63）
\(t \frac{dh_3}{dt} = h_2 - h_3\)（16.64）
对 \(f_1, \dots, f_4\) 使用的特定函数形式为
\(f_1(G) = \frac{R_m}{1 + \exp(-G/(V_g C_1) + a_1)}\)（16.65）
\(f_2(G) = U_b \left[1 - \exp\left(-\frac{G}{C_2 V_g}\right)\right]\)（16.66）
\(f_3(I_i) = \frac{1}{C_3 V_g} \left[U_0 + \frac{U_m - U_0}{1 + (\kappa I_i)^{-\beta}}\right]\)（16.67）
\(f_4(h_3) = \frac{R_g}{1 + \exp[\alpha (h_3 / (C_5 V_p) - 1)]}\)（16.68）
其中 \(\kappa = (1/C_4)[(1/V_i) + 1/(Et_i)]\)，这些函数在图 16.22 中绘出；参数值在表 16.4 中给出。模型方程的数值解显示恒定葡萄糖输注引起胰岛素与葡萄糖的振荡；随着 I 增加振荡周期实际保持不变，但幅度增加（图 16.23），与实验数据有良好的定性一致；然而有趣的是若从模型中移除远程胰岛素仓室则这些振荡消失，这表明胰岛素分为两个功能上独立的储存可能在胰岛素水平的动力学控制中扮演重要角色；模型的另一预测是振荡依赖于葡萄糖生成调节中的延迟；若由三级滤波器引起的延迟过大或过小，振荡会消失（Exercise 8）。振荡胰岛素释放的效应：Sturis et al.（1995）实验上发现振荡胰岛素供给比恒定胰岛素供给在增加葡萄糖利用方面更有效；实验通过加入外源胰岛素完成，其中用生长抑素抑制内源胰岛素生成；Toli´c et al.（2000）随后使用上述超昼夜胰岛素振荡模型的简化版来解释这种对胰岛素振荡的依赖性如何产生。
16.4 激素受体的适应性（Adaptation of Hormone Receptors）
本节给出 Li 与 Goldbeter（1989）的激素受体模型，用以解释为何激素分泌是脉冲的：受体对特定频率的刺激响应最佳，并展示精确适应如何在快激活—慢失活机制下出现。最后剩下回答激素分泌为何是脉冲的问题；与许多振荡生理系统一样对该问题没有完全令人满意的答案；然而 Li 与 Goldbeter（1989）提出了一个可信的假设；基于 Segel、Goldbeter 与其同事（Segel et al. 1986；Knox et al. 1986）首先构建的激素受体模型，Li 与 Goldbeter 构建了一个对特定频率刺激响应最佳的激素受体模型，从而为脉冲性的重要性提供了一个可能原因。与此假设密切相关的现象是受体适应性；通常对恒定激素刺激的响应比对时变刺激的响应小得多；在极端情形下受体对时变输入有响应但对稳态输入无论其大小都没有响应，这种现象称为精确适应；本书描述了若干适应性的例子，例如第 7 章讨论的 IP₃ 受体模型在对 Ca²⁺ 浓度阶跃函数增加的响应中表现适应，即其响应是 Ca²⁺ 释放的初始峰，随后随着受体被 Ca²⁺ 缓慢失活而降低到较低的平台；同样如第 19 章所述，光感受器中的生化反馈可产生表现出显著精确适应性质的系统，正如 Weber 定律所体现的；由于适应性在生理系统中的重要性，研究它如何在一个简单受体模型中出现是有趣的。关键假设是激素受体可存在于两种不同构象态 R 与 D，每种构象态可有激素结合或未结合（图 16.24）；为简化假设受体的活性形式是激素与状态 R 中的受体结合；向受体系统加入激素会引起每种受体状态所占比例的变化，但总受体浓度固定。设 r、x、y、d 分别表示 \([R]/R_T\)、\([RH]/R_T\)、\([DH]/R_T\)、\([D]/R_T\)，其中 \(R_T\) 是总受体浓度，我们得到受体系统的以下方程：
\(\frac{dr}{dt} = -[k_1 + k_r H(t)] r + k_{-r} x + k_{-1} d\)（16.69）
\(\frac{dx}{dt} = k_r H(t) r - (k_2 + k_{-r}) x + k_{-2} y\)（16.70）
\(\frac{dy}{dt} = k_2 x - (k_{-2} + k_{-d}) y + k_d H(t) d\)（16.71）
由于守恒条件 \(r+x+y+d = 1\) 只有三个独立变量，因此只需要三个方程；函数 \(H(t)\) 表示激素浓度作为时间的函数，并假设已知。受体的每种状态被假设具有内禀活性，受体的总活性由所有受体状态上的和给出，按状态的内禀活性加权；因此受体的总活性 A 是
\(A = a_1 r + a_2 x + a_3 y + a_4 d\)（16.72）
对某些常数 \(a_1, \dots, a_4\)。为简化假设配体的结合本质上是瞬时的，因此
\(x = \frac{H(t) r}{K_r}, \quad y = \frac{H(t) d}{K_d}\)（16.73）（16.74）
其中 \(K_r = k_{-r}/k_r\)，\(K_d = k_{-d}/k_d\)。用标准准平衡约化（见第 1 章与第 2 章），并假设 \(H(t)\) 在受体结合时间尺度上缓慢变化，得到受体的单个微分方程
\(\left(1 + \frac{H}{K_r}\right) \frac{dr}{dt} = \frac{k_{-1} K_d + k_{-2} H}{K_d + H} \left[1 - r \left(\frac{K_d + H}{K_d K_1} + \frac{K_r + H}{K_r}\right)\right]\)（16.75）
其中 \(K_1 = k_{-1}/k_1\)，且 \(k_2 = k_{-2} K_r/(K_1 K_d)\) 以满足细致平衡。稳态由
\(r_0 = \frac{1}{\frac{K_d + H}{K_1 K_d} + \frac{K_r + H}{K_r}}\)（16.76）
\(x_0 = \frac{H r_0}{K_r}\)（16.77）
\(y_0 = \frac{H}{K_d + H}\left(1 - \frac{K_r + H}{K_r} r_0\right)\)（16.78）
给出。若 \(a_4 = 0\)，即状态 d 完全无活性，则受体的稳态活性为
\(A = a_1 r_0 + a_2 x_0 + a_3 y_0 = \frac{a_1 K_1 K_d K_r + H(a_2 K_1 K_d + a_3 K_r)}{K_r K_d (K_1 + 1) + H(K_r + K_1 K_d)}\)（16.79）
一般地这是 H 的一个饱和函数；然而若 A 与 H 无关则发生精确适应，此时必须有
\(A = A|_{H=0} = \lim_{H \to \infty} A\)（16.80）
因此
\(\frac{K_1 a_1}{1 + K_1} = \frac{a_3 K_r + K_1 K_d a_2}{K_r + K_1 K_d}\)（16.81）
注意因为 (16.81) 右端是 \(a_2\) 与 \(a_3\) 的加权平均，精确适应仅当 \(a_1\) 大于 \(a_2\) 与 \(a_3\) 中较小者（更精确地当 \(K_1 a_1/(1+K_1)\) 位于 \(a_2\) 与 \(a_3\) 之间）时才可能；一般地预期 \(a_2\) 大于 \(a_3\)（因为受体的 RH 形式比其失活形式 DH 具有更高的内禀活性），因此精确适应需要 \(a_1 > a_3\)；换句话说，未结合受体（R 形式）的内禀活性必须高于失活受体的内禀活性，即使在激素结合时也如此。在响应激素浓度的阶跃增加时，受体状态首先被快速转换为 RH 形式，RH 形式具有高活性，因此总活性最初增加；然而在更长时间尺度上 RH 形式逐渐转换为 DH 形式，DH 形式的活性低于 R（未结合）形式，因此受体的失活使活性降回基线水平；因此精确适应源于快激活与慢失活过程，这一机制在本书中以许多形式反复出现。
本章个人批注
第 16 章是全书体量最大、信息密度最高的章节之一，涵盖的内分泌系统子主题（垂体—性腺、垂体—肾上腺、生长激素、催乳素、胰岛、卵巢、受体适应）跨度极大，但每节都聚焦于一个具体生理现象并给出一个具体的数学模型，作者反复使用的建模策略是"线性链 + 反馈 + 延迟"加上唯象函数：Smith 反馈抑制模型、Sturis 超昼夜模型、Lacker 排卵数模型本质上都是"几个仓室的 ODE + 一个或多个延迟 + Hill 型或 sigmoid 调控函数"的组合，这种结构在本书第 7、9、12 章的钙动力学、β 细胞放电、心脏动作电位中都能看到呼应，因此本章可视为全书建模语言的一次综合演练。最让我个人印象深刻的是 Lacker 模型对排卵数的稳定性分析：用 \(\mu\) 的符号区分有限时间爆炸与稳态两种对称解，并由此推出"排卵数必须位于 \(M_1\) 与 \(M_2\) 之间"的可观察约束，再通过相空间特征值分析与 Lyapunov 函数（Exercise 2）说明哪些 \(M\) 才是稳定吸引子；这一套论证过程对理解"为何动物有相对恒定的窝产仔数"这种看似平凡的现象给出了一个出乎意料的几何—动力学答案。Li–Goldbeter 受体适应模型也很优雅，特别是通过细致平衡与准平衡约化把 4 态 12 阶的复杂系统简化为 1 阶 ODE，再用 (16.80) 这种简洁的"初值=终值"条件刻画精确适应，物理图像是快激活—慢失活的相消。值得记下来的几处跨章节连接：(1) 16.1.2 神经脉冲发生器模型 (16.4)–(16.6) 明显映射到第 5 章的 FitzHugh–Nagumo 方程，\(v\) 是兴奋变量 \(g\) 是抑制变量，\(a(t)\) 相当于注入电流，输入频率与兴奋/抑制平衡决定发放模式；(2) 16.3.2 胰岛素超昼夜振荡中 \(\beta\) 细胞簇发（Ch. 9）属于"快速"时间尺度，超昼夜振荡属于"慢"时间尺度，两者通过 Ca²⁺ 间接相连，这正是多时间尺度耦合的典型例子；(3) 16.4 适应性模型与第 7 章 IP₃ 受体、第 19 章光感受器形成"快激活/慢失活"的统一主题；(4) Selgrade–Schlosser 月经周期模型把 Lacker 风格的"反馈 + 延迟"思路应用于更大尺度的多日周期，并显式讨论了第二个极限环与 PCOS 的对应。模型局限方面：作者在 16.1.2 末段坦承神经脉冲模型没有机理性解释、Smith 模型在 16.1.1 末段被作者自己评价为"过于简化以至于不适合与数据对比"，这种坦诚标注局限的做法对模型读者很有帮助；Lacker 模型假设"卵泡仅通过总雌二醇相互作用"也明显是简化（局部卵泡—卵泡旁分泌在真实卵巢中已被证实在优势卵泡选择中起作用），Exercise 1–9 提供了大量延伸方向，特别是 Exercise 5（Loeb–Strickland 的次级介导器问题）和 Exercise 8（远程胰岛素仓室的有无如何决定振荡）值得日后重读。
与上下章的衔接（一段话）
第 16 章与第 17 章（肾脏生理学）形成"内分泌调控"与"排泄—体液调控"的对照——第 16 章处理的是激素如何以脉冲、振荡、反馈的方式调节远处靶器官，第 17 章则处理肾脏如何通过滤过—重吸收—分泌这一完全不同但同样精细的过程调控体液成分，二者都涉及"信号—响应"的反馈系统但物理机制迥异。从前章衔接看，本章把第 9 章介绍的胰岛 β 细胞分泌机制扩展到了第 9 章未涉及的胰岛素敏感性测定、振荡分泌与超昼夜模型；16.1.1 中 GnRH 脉冲分泌的临床应用（Wildt et al. 的"频率越高反而抑制分泌"现象）为读者进入 16.2 的月经周期与排卵模型做了铺垫；16.2.1 月经周期模型又把第 9 章的分泌机制、第 7 章的信号级联、第 10 章的细胞周期都融进了一个完整的多日周期模型；16.3 节把第 9 章的 β 细胞簇发放电与多时间尺度振荡耦合连接起来；16.4 节把第 7 章的 IP₃ 受体适应与第 19 章将讨论的 Weber 定律光感受器适应统一为"快激活/慢失活"机制，因此本章既是第 9、7、10 章模型的综合演练，又是为后续章节（第 17 肾脏、第 19 视网膜）做的概念准备；之所以被放在第 15 章肌肉之后、第 17 章肾脏之前，是因为作者在系统层面把"局部组织（肌肉）"过渡到"系统调控（内分泌）"再过渡到"稳态维持（肾脏）"——这一安排也反映了生理学从细胞—组织—器官—系统的递进。