第 15 章：肌肉（Muscle）
15.1 横桥理论（Crossbridge Theory）
本节先描述肌节的解剖学结构与兴奋-收缩耦联（excitation-contraction coupling）的三个连续环节（动作电位、Ca²⁺瞬变、收缩），然后介绍横桥循环的化学机制与几何，并给出等长张力-长度关系的事实。本节在描述结构时强调肌节内粗丝与细丝的几何排布（I 带、A 带、H 区、Z 线）以及肌动蛋白-肌球蛋白相对滑动作为收缩的物理图像；在建模时强调横桥相对于肌动蛋白结合位点的位移 x 是关键状态变量。
肌节被 Z 线划分为重复结构；细丝（thin filaments，I 带）一端锚定在 Z 线，粗丝（thick filaments，A 带）居中，A 带是与细丝有部分重叠的区段，H 区是只含粗丝的中央区域；收缩时 H 区与 I 带都缩短、重叠增加。骨骼肌收缩由神经-肌接点传来的动作电位启动；动作电位沿肌膜迅速扩布，并经 T 小管（T-tubules）深入细胞内部（在 A/I 带交界处形成的网络）以增大可扩布面积。心肌 T 小管在 Z 线水平穿入细胞。心肌中动作电位开启电压门控 Ca²⁺ 通道，Ca²⁺ 内流触发肌浆网（sarcoplasmic reticulum）经 ryanodine 受体（RyR）释放更多 Ca²⁺（参见第 7、12 章）；骨骼肌中 T 小管与 RyR 之间存在直接物理连接，动作电位直接开启 RyR。无论哪种情形，胞内高 Ca²⁺ 浓度使肌球蛋白丝能结合并拉动肌动蛋白丝，引发收缩。因此肌肉响应有三个连续成分：动作电位、Ca²⁺ 瞬变、收缩（Fig. 15.3）。电刺激经 Ca²⁺ 介导转变成机械力的过程称为兴奋-收缩耦联。
粗丝含肌球蛋白（myosin），是多肽链加球状头部的蛋白，这些头部是与细丝形成 ratchet 状结合的横桥（crossbridges）；肌球蛋白头还具有使 ATP 脱磷酸的能力，是收缩的能量来源。细丝由肌动蛋白（actin）、原肌球蛋白（tropomyosin）和肌钙蛋白（troponin）三种蛋白组成。每个肌动蛋白单体近球形（半径约 5.5 nm），聚成双股螺旋，每 14 个单体约完成一次完整扭转；因双股结构，每 7 个单体即约每 38 nm 重复一次。原肌球蛋白呈杆状，构成双股螺旋的骨架。肌钙蛋白由多个小多肽组成，含有 Ca²⁺ 结合位点以及一段可阻断肌动蛋白上横桥结合位的区段；Ca²⁺ 结合时，肌钙蛋白-原肌球蛋白复合物的构象变化恰好使横桥结合位点暴露出来（Fig. 15.4）。
收缩的本质是横桥结合并施力，使细丝相对粗丝滑动（Fig. 15.5, 15.6）。结合前 ATP 仍结合在肌球蛋白头（M）上，Ca²⁺ 浓度低。Ca²⁺ 浓度上升后，Ca²⁺ 与肌钙蛋白-原肌球蛋白复合物结合，暴露肌动蛋白丝（A）上的横桥结合位点。肌动蛋白与肌球蛋白之间形成弱结合；磷酸的释放使弱结合变为强结合，并把横桥的优选构象从近垂直变为弯折（缩短）位置；当横桥未处于这一弯折的优选构象时，存在一个作用力使细丝沿粗丝方向被拉动；横桥达到弯构象的过程称为 power stroke（动力冲程）。横桥几乎在到达弯构象的同时释放 ADP 并结合新的 ATP，使自身从肌动蛋白结合位点解离并回到初始垂直未结合位置；然后 ATP 脱磷酸产生 ADP、磷酸与下一次循环所需的机械能。因此在肌肉收缩期间，每个横桥依次与肌动蛋白丝结合、解离。
为了构建横桥结合的定量模型，需要知道每个横桥可用的肌动蛋白结合位点数。一种可能是横桥必须精确对准肌动蛋白结合位点，于是在螺旋的每一转中每个横桥只有一个可用结合位点；从横桥的角度看，结合位点的有效间距约 38 nm；因每个横桥受物理约束，任何时刻每个横桥只有一个可用结合位点——这是 Huxley 模型背后的假设。但从 Fig. 15.4 所示的肌动蛋白结合位点与横桥分布看，这一假设未必正确；依据肌动蛋白丝的柔韧性，每个横桥可能拥有一组潜在结合位点。本章集中讨论两种极端情形：每个横桥只有一个可用结合位点，或每个横桥拥有一组连续可用结合位点；中间情形（少量离散可用位点）更为复杂，仅简略提及。
因肌节结构，肌肉产生的张力依赖于肌肉长度。Fig. 15.7A 给出等长张力对肌节长度的曲线。等长张力（isometric tension）指肌肉被固定在固定长度、在高频周期性刺激下产生的张力（肌肉进入强直 tetanus，即肌浆中 Ca²⁺ 浓度饱和，使肌肉持续尝试收缩）。注意肌肉实际上不能收缩（因长度固定），但它必须经历 power stroke 的化学循环（产生张力需消耗能量）。长度过短时细丝重叠引起张力下降；随长度增加、重叠减少，张力上升；但长度过大时粗细丝重叠减少，能结合的横桥减少，张力下降；无重叠时不能产生任何张力。骨骼肌倾向于在等长长度-张力曲线峰值附近的长度工作，故许多实验装置中肌肉产生的张力不显著依赖于长度；心肌则并非如此，这给心肌的理论研究带来复杂性。因此本章的注意力限制在以骨骼肌数据为基础的模型上。Peskin (1975) 对心肌的理论模型给出了详细描述。
15.2 力-速度关系：Hill 模型（The Force-Velocity Relationship: The Hill Model）
本节先给出 Hill 1938 在尚不知肌节细节时提出的力-速度方程 \((p + a)v = b(p_0 - p)\)（15.1）以及由此构造的两元素模型（contractile element + 串联的 elastic element），并推导出张力 p 的微分方程。本节在建模时把肌肉纤维抽象为具有给定力-速度关系的收缩元件与弹性元件的串联，等长张力 \(p_0\) 是 v=0 时的力，最大缩短速度 \(bp_0/a\) 是 p=0 时的速度；后接 15.2.1/15.2.2 两个子节，用此模型拟合实验数据并解几种典型解。
Hill 1938 观察到：肌肉在恒定负载（等张收缩 isotonic contraction）下收缩时，恒定缩短速度 v 与负载 p 之间的关系可由力-速度方程 \((p + a)v = b(p_0 - p)\)（15.1）很好地描述，其中 a、b 由实验数据拟合确定。Fig. 15.8 给出典型力-速度曲线。v=0 时 p=p₀，故 p₀ 是固定长度下肌肉产生的力，即等长力；如上所述，骨骼肌在等长强直时产生的张力近似与长度无关，故 p₀ 也近似与长度无关。p=0 时 v=bp₀/a，是肌肉能够缩短的最大速度。
为解释这些观察，肌肉纤维被建模为具有给定力-速度关系的收缩元件与弹性元件的串联（Fig. 15.9）。有些版本中加入并联弹性元件（见 Exercise 1），因其对以下讨论不起本质作用而省略。设 l 是收缩元件的长度，x 是弹性元件的长度，则 L = l + x 是纤维的总长度。设 v 是收缩元件的收缩速度 \(v = -dl/dt\)（15.2），按假设 v 通过力-速度方程（15.1）与肌肉负载相关。为推导 p 对时间的依赖关系，注意串联的弹性元件与收缩元件承受相同力。设弹性元件产生的力是其长度的函数 \(p = P(x)\)，用链式法则与力-速度方程得
\(dp/dt = (dP/dx)[dL/dt + b(p_0 - p)/(p + a)]\)（15.3）。
剩下需确定 dP/dx。Hill 用了最简假设——弹性元件是线性的 \(P = \alpha(x - x_0)\)（15.4），其中 \(x_0\) 是其静息长度。故 dP/dx = α，p 的微分方程化为
\(dp/dt = \alpha \cdot [dL/dt + b(p_0 - p)/(p + a)]\)（15.5）。
15.2.1 数据拟合（Fitting Data）
本节说明如何用 Hill 模型从实验数据确定参数 a、b、p₀ 与弹性元件常数 α。方法：在等长强直的肌肉上做张力阶跃（tension step）实验，记录长度随时间变化；从稳态缩短速度给出力-速度曲线上一点；从阶跃初始长度突变给出弹性元件的力-长度斜率。
使处于强直的肌肉固定张力达到等长长度，然后把张力突然降低并保持较低值。Fig. 15.10A 给出典型结果：长度对时间作图。张力减小后，肌肉长度在垂直方向减小（弹性元件收缩）；经过一个长度有小振荡的过渡期后（该模型不解释），肌肉以恒定速度缩短。把缩短速度对恒定张力作图即得力-速度曲线上一点。更具体地，若张力从 p₀ 阶跃到 p₁，肌肉以恒定速度 v 收缩且 \((p_1 + a)v = b(p_0 - p_1)\)（15.6）。对不同大小的张力阶跃（图 15.10B）重复实验，得到力-速度曲线上的多个点，可拟合出 a、b、p₀。该程序仅在 p₀ 在实验过程中不变时有效——即肌肉以恒定速度缩短时 p₀ 必须保持不变。对在长度-张力曲线峰值附近工作的骨骼肌，这是可接受的假设。
类似地，弹性元件的特征可从长度的初始阶跃确定。把恒定速度的直线外推回到张力阶跃时刻（Fig. 15.10A 中的线 xyz），找到距离 0z 即弹性元件的长度变化量。这依赖于肌肉的力-速度特性随张力变化瞬时改变的假设。已知弹性元件长度变化量与产生该变化量的张力变化量即可确定 α。
15.2.2 Hill 模型的几种解（Some Solutions of the Hill Model）
本节把 Hill 模型应用到三个经典问题：等长强直（isometric tetanus, dL/dt=0）、以恒定速度释放（constant-velocity release, dL/dt = -u）以及长度阶跃（jump in length, dL/dt = -L₀δ(t)）。模型与实验的比较显示：等长强直与恒速释放这两个解与实验一致；长度阶跃后张力恢复比 Hill 模型预测的慢，表明 Hill 模型有重大缺陷。15.2.2 末尾的过渡段即为 Hill 模型被基于横桥动力学的 Huxley 1957 模型所取代的契机。
等长强直解：若静止肌肉被重复刺激进入强直，张力等长地建立。因张力等长测量，肌肉长度不变，故 dL/dt = 0；p 的微分方程为
\(dp/dt = \alpha \cdot [b(p_0 - p)/(p + a)]\)（15.7）。
右端在 p = p₀ 处有唯一零点且稳定，故所有解都趋于 p₀。该方程是 separable 的，从 0 积到 t，初始条件 p(0)=0，得
\(-p - (p_0 + a) \log[(p_0 - p)/p_0] = \alpha b t\)（15.8），
它隐式地描述张力随时间变化。p → p₀ 当 t → ∞，与预期一致。
恒速释放：设最初固定在等长张力 p₀ 的肌肉以恒定速度 u 收缩。肌肉张力会下降至 pu，pu 由速度 u 的力-速度曲线决定。p 的微分方程为
\(dp/dt = \alpha \cdot [-u + b(p_0 - p)/(p + a)]\)（15.9），
初始条件 p(0) = p₀；并假设 p₀ 在收缩过程中不变。同样右端在 p = pu 处有唯一稳定根（pu 由 \((p_u + a)u = b(p_0 - p_u)\) 定义）。分离变量得
\(p_0 - p + (p_u + a) \log[(p_0 - p_u)/(p - p_u)] = \alpha t (b + u)\)（15.10）。
p → pu 当 t → ∞，符合要求。
长度阶跃响应：最有趣的解是长度阶跃的响应，该解曾被用来表明 Hill 模型不能准确描述肌肉行为的各个方面（Jewell and Wilkie, 1958）。Jewell 与 Wilkie 先用 15.2.1 的实验（图 15.10）确定 Hill 模型参数，然后用 Hill 模型预测肌肉对长度阶跃的响应。设最初固定在等长张力 p₀ 的肌肉突然缩短；预期肌肉张力先突然下降，然后缓慢回升至 p₀——因等长张力与长度无关，但在新长度下需要时间建立。Fig. 15.11A 给出典型解的示意图。
更精确地，设肌肉长度随时间
\(L(t) = L_1 + L_0 - L_0 H(t)\)（15.11），
其中 H(t) 是 Heaviside 函数，L₁、L₀ 是常数，L₀ 是阶跃幅度。故 \(dL/dt = -L_0 \delta(t)\)（15.12），其中 δ(t) 是 Dirac δ 函数。代入 p 的微分方程得
\(dp/dt = \alpha \cdot [-L_0 \delta(t) + b(p_0 - p)/(p + a)]\)（15.13），p(0⁻) = p₀（15.14）。
形式地从 t = -ε 到 t = ε 积分（15.13）并令 ε → 0，得
\(p(0^+) - p(0^-) = -\alpha L_0\)（15.15），
故 δ 函数使 p 在原点有 -αL₀ 的跳跃。因此（15.13）与（15.14）可重写为初值问题
\(dp/dt = \alpha \cdot [b(p_0 - p)/(p + a)]\)（15.16），t>0；p(0) = p₀ - αL₀（15.17）。
这已化归为前面研究的等长强直问题（但初值不同），解易得。
以这种方式由 Hill 模型算出的解与长度阶跃后张力恢复的实验观察不一致。事实上，张力恢复比模型预测更慢（Fig. 15.11B）：模型计算（实心圆）始终高于数据点（空心圆）。这些观察（在 Hill 模型提出后 20 年实验技术的进步使之成为可能）迫使人们得出 Hill 模型有严重缺陷的结论。特别是"力-速度关系（15.1）在张力变化后立即满足"这一假设很可能是主要误差源。与 Hill 模型问题被揭示的同时，肌节结构也被更深入地了解，这推动了基于横桥动力学而非基于启发式弹性/收缩元件的全新模型的建立。这一新模型的首创是 Huxley 1957，它是此后大多数肌肉行为模型的基础。
15.3 简单横桥模型：Huxley 模型（A Simple Crossbridge Model: The Huxley Model）
本节把横桥-肌动蛋白相互作用形式化为关于位移 x 的偏微分方程——结合与解离速率都是 x 的函数，并由此导出等长张力公式、力-速度曲线、稳态 n(x) 的逐段解以及 Huxley 选取 f(x)、g(x) 后的解析结果。本节在建模时假设每个横桥只有一个肌动蛋白结合位点（spacing ≈ 38 nm），并把"结合分数" n(x, t) 与"对结合的速率" f(x)、"对解离的速率" g(x) 联合描述；它是 15.4 节"连续结合位点模型"的对照。
为描述肌节中横桥相互作用的数学模型，假设横桥可与位置 x 处的肌动蛋白结合位点结合，其中 x 沿细丝方向测量（从横桥到位点的距离）；x = 0 对应结合的横桥在 power stroke 期间对细丝不施力的位置（Fig. 15.12）。横桥可与 x>0 的位点结合（产生收缩力），也可与 x<0 的位点结合（产生对抗收缩的力）。x 处的横桥称为位移为 x。Huxley 假设肌动蛋白结合位点相距足够远，每个横桥只能与一个且仅一个位点结合。这样无论结合与否，每个横桥可与唯一的 x 关联。
设 ρ 是位移为 x 的横桥数（结合或未结合）。假设结合限制在有界区间 -x₀ < x < x₀ 内，且 ρ 在该区间与 x 无关。换言之对每个位移 x，位移为 x 的横桥数守恒，排除所有横桥都具同一位移的可能。这一假设最初是为等长情况设计的（肌肉有固定长度），不一定在肌肉被外力快速拉伸时成立。例如，对足够大的快速外加负载，每个横桥可被快速拉伸到 x > x₀，短期内违反守恒律；但暂时忽略此复杂性（见 15.8.1 节）。设 n(x, t) 是位移为 x 的横桥中已结合的比例。
下一步极大地简化反应机制，假设横桥只能处于两种状态之一：未结合（U）或强结合（B）并因此产生力。进一步假设横桥的结合与解离由简单反应
描述，速率常数是位移 x 的函数。
结合横桥比例的守恒律推导如下：考虑所有结合位移在 a 到 b 之间的横桥。其总数为 \(\rho \int_a^b n(x, t) dx\)（15.18）。该总数的变化率由横桥的反应与穿过区间 [a, b] 边界的通量决定。x = a 处出域的横桥通量为 ρv(t) n(a, t)，x = b 处入域的通量为 ρv(t) n(b, t)，其中 v(t) 是肌动蛋白丝相对肌球蛋白丝的速度。为符号一致性，假设 v>0 表示肌肉收缩。因此横桥守恒给出
\(\rho (d/dt) \int_a^b n(x, t) dx = \rho v(t) n(b, t) - \rho v(t) n(a, t) - \rho \int_a^b [f(x)(1 - n(x, t)) - g(x) n(x, t)] dx\)（15.19），
化简得
\(\int_a^b (\partial n/\partial t) dx = v(t) \int_a^b (\partial n/\partial x) dx - \int_a^b [(1 - n) f(x) - n g(x)] dx\)（15.20）。
因 a、b 任意，积分可去掉，得到偏微分方程
\(\partial n/\partial t - v(t) \partial n/\partial x = (1 - n) f(x) - n g(x)\)（15.21）。
这一守恒律及其推导在应用中反复出现，包括本书其他章节（如（2.1）、（11.151）、（14.3）、（17.31））。每次横桥结合都脱去一个 ATP 分子，故该过程的能量释放率 φ 为
\(\varphi = \rho \epsilon \int_{-\infty}^{\infty} (1 - n(x, t)) f(x) dx\)（15.22），
其中 ϵ 是单次横桥循环释放的化学能。因 n 一般是收缩速度的函数，φ 也是。假设结合的横桥像弹簧一样，产生的回复力 r(x) 与其位移相关。故肌肉产生的总力为
\(p = \rho \int_{-\infty}^{\infty} r(x) n(x, t) dx\)（15.23）。
为求肌肉的力-速度关系，假设纤维以恒定速度运动，且 n(x, t) 已平衡使 ∂n/∂t = 0。则稳态分布 n(x) 是常微分方程 \(-v dn/dx = (1 - n) f(x) - n g(x)\)（15.24）的解。
该 ODE 的解易理解：函数 n(x) 以速率正比于 1/v 跟踪准稳态解 \(f(x)/(f(x) + g(x))\)。故 v 小时 n(x) 接近准稳态解，v 大时 n(x) 随 x 缓慢变化。由此得两点观察。第一，力在小速度处最大。事实上 v=0 时等长力为
\(p_0 = \rho \int_{-\infty}^{\infty} r(x) \cdot f(x)/(f(x) + g(x)) dx\)（15.25）。
第二，大速度时 n(x) 的分布幅值小，故力小。力随速度下降有两个原因：横桥接近结合位点的时间短，结合概率低；较高速度下更多横桥在解离前被带进 x<0 区域，从而产生对抗收缩的力。直观上在最大速度处，x<0 横桥产生的力恰好与 x>0 横桥产生的力平衡，此时肌肉不产生张力，达到最大缩短速度。这与 Hill 力-速度曲线一致；横桥理论对此现象给出优雅解释。
为得到定量公式，需对 f(x)、g(x) 作合理猜测，再数值或解析地算 n(x) 与 p。虽数值解总可获得，但对 f、g 的某些选择可得解析解。Huxley 选取的函数见 Fig. 15.13，形式为
\(f(x) = \begin{cases} 0, & x < 0 \\ f_1 x/h, & 0 \le x \le h \\ 0, & x > h \end{cases}\)（15.26），
\(g(x) = \begin{cases} g_2, & x \le 0 \\ g_1 x/h, & x > 0 \end{cases}\)（15.27）。
在该模型中，横桥解离率 g 在横桥施收缩力时低，x 为负（横桥对抗收缩）时高。横桥不会在负 x 结合（x<0 时 f=0），且随 x 增加，结合率上升。这保证横桥结合产生总收缩力。在某值 h 处结合率降为零（假设横桥不能与过远位点结合）。
n(x) 的稳态解可逐段直接求解。设 n_I、n_II、n_III 分别为 x≤0、0
\(-v dn_I/dx = -g_2 n_I\)（15.28），
故 \(n_I = A e^{g_2 x / v}\)（15.29），A 待定。该解在 x→-∞ 有界（应如此）。解 n_II，其满足
\(-v dn_{II}/dx + n_{II} [(f_1 + g_1) x / h] = f_1 x/h\)（15.30），
其解为
\(n_{II} = f_1/(f_1 + g_1) + B \exp[x^2 (f_1 + g_1) / (2 v h)]\)（15.31），
B 待定。n_III 满足
\(-v dn_{III}/dt = g_1 (x/h) n_{III}\)（15.32），
唯一有界解恒为零。这也有物理意义：v>0 时横桥不能在 x>h 处结合。现由 x=0 与 x=h 处连续性求 A、B：
\(n_I(0) = n_{II}(0), \quad n_{II}(h) = 0\)（15.33）。
由此得
\(B = -[f_1/(f_1 + g_1)] e^{-\varphi/v}\)（15.34），
\(A = f_1/(f_1 + g_1) + B = [f_1/(f_1 + g_1)] (1 - e^{-\varphi/v})\)（15.35），
故
\(n(x) = \begin{cases} F_1 (1 - e^{-\varphi/v}) e^{(x/2h) (G_2 \varphi/v)}, & x < 0 \\ F_1 [1 - \exp((x^2/h^2 - 1) \varphi/v)], & 0 < x < h \\ 0, & x > h \end{cases}\)（15.36），
其中 \(\varphi = (f_1 + g_1) h/2\) 有速度的量纲，\(F_1 = f_1/(f_1 + g_1)\)，\(G_2 = g_2/(f_1 + g_1)\) 无量纲。该稳态解在 Fig. 15.14 中以四个 v 值绘出。注意此解的非生理含义：x<0 时 n>0。但实际上在非生理位移处结合的横桥数可忽略，故对模型行为影响很小。
假设横桥是线性弹簧（r(x) = kx，k 为常数），则（15.23）给出的肌肉力可作为收缩速度的函数计算，与 Hill 力-速度方程（15.1）比较。Huxley 模型给出的力-速度方程为
\(p = [\rho k f_1/(f_1 + g_1)] (h^2/2) \cdot \{1 - (v/\varphi)(1 - e^{-\varphi/v}) + [1/(2 G_2^2)] (v/\varphi)\}\)（15.37），
对参数作适当选择可与力-速度曲线极好地吻合（图 15.15）。
Huxley 通过反复试验选择模型参数使能量产生率与实验数据一致。好的拟合由 \(F_1 = f_1/(g_1 + f_1) = 13/16\) 与 \(G_2 = g_2/(f_1 + g_1) = 3.919\) 给出。可证对这些参数值有 \(4\varphi \approx v_{max}\)（Exercise 5）。因 Hill 模型中 \(v_{max} = b p_0/a\)，故 \(\varphi \approx b p_0/(4a)\)。Hill 由数据拟合得到的参数值有 p₀/a ≈ 4，故 \(\varphi \approx b\)。这是把 Huxley 模型参数与 Hill 模型参数关联的优雅方式。
看 f₁、g₁、g₂ 在有量纲单位下的值。Brokaw 1976 用 \(f_1 = 65 s^{-1}, g_1 = 15 s^{-1}, g_2 = 313.5 s^{-1}, h = 10 nm\) ，得 \(f_1 + g_1 = 80 s^{-1}\)，故 \(\varphi = 400 nm/s\)，半肌节最大缩短速度 1600 nm/s，肌节最大缩短速度 3200 nm/s。设肌节长 2.5 μm，每厘米肌肉含 4000 肌节；若每肌节缩短 800 nm/s，1 cm 肌肉缩短 3200 × 4000 nm/s = 1.28 cm/s。Fig. 15.8 注中 Hill 用 38 mm 长的肌肉，对应最大缩短速度 4.8 cm/s，与图 15.8 的测量值一致。
15.3.1 等张响应（Isotonic Responses）
本节把 Huxley 模型用于张力阶跃（isotonic step）问题：先求稳态分布 nₛ(x)；张力的阶跃突然发生时，假设没有横桥在阶跃过程中结合或解离，因此肌节长度被压缩、稳态分布 nₛ(x) 移到 nₛ(x + ΔL)，其中 ΔL 由新张力 p₁ 确定；然后按 (15.21) 演化，并求出保持张力恒定 p=p₁ 的收缩速度 v(t) 表达式。本节还指出 Huxley 模型对张力阶跃的预测不含振荡成分，与实验不符——这是 Huxley-Simmons 1971 模型与 Hai-Murphy 1989 等修正模型的起点。
至此已说明 Huxley 模型如何用横桥动力学解释 Hill 力-速度曲线。但要给出肌肉动力学的合理解释，模型还须与大量附加实验数据一致。特别地，模型应解释肌肉对张力阶跃（等张响应）和长度阶跃（等长响应）的响应——毕竟 Hill 模型作为合理解释被拒绝正是因它不能解释所有这些数据。
考虑 Huxley 模型对张力阶跃的响应是有启发的，因过程并不显然。设肌肉在长度 L 处施等长张力 p₀；则稳态横桥分布为
\(n_s(x) = f(x)/(f(x) + g(x))\)（15.38）。
现把张力从 p₀ 突然降到 p₁ < p₀，使阶跃过程中无横桥能结合或解离。Civan and Podolsky 1966 的典型实验中，长 15000 μm 的肌纤维受到的张力变化使纤维长度变化不到 50 μm（相对长度变化 1/300）。故典型肌节（2.5 μm）长度变化不到 10 nm，每个横桥长度变化不到 10 nm。横桥能承受这种长度变化而不从结合位点解离。
设每个横桥的拉伸减小未知量 ΔL，故横桥分布突变为 nₛ(x + ΔL)，不再处于稳态。长度变化量由强制新张力为 p₁ 决定，故 ΔL 满足
\(p_1 = \int_{-\infty}^{\infty} k(x) n_s(x + \Delta L) dx\)（15.39）。
（15.39）一般不能用解析法解，但 p₁ 作为 ΔL 的函数易确定，故 ΔL 可数值确定。
张力突然变化后，横桥群不在稳态，故必须按偏微分方程（15.21）演化，初值 n(x, 0) = nₛ(x + ΔL)，并满足张力恒定为 p = p₁ 的约束。但在此演化过程中 v 不恒定，因肌肉在达到稳态收缩速度之前存在过渡行为（参见 Fig. 15.10）。但我们可以根据 n(x, t) 求 v(t) 的表达式，使张力保持恒为 p₁。
因 p₁ 恒定，∂p₁/∂t = 0，即
\(0 = \int_{-\infty}^{\infty} k(x) n_t(x, t) dx = \int_{-\infty}^{\infty} k(x) [v(t) \partial n/\partial x + (1 - n) f(x) - n g(x)] dx\)（15.40）。
解 v(t) 得
\(-v(t) = \int_{-\infty}^{\infty} k(x) [(1 - n) f(x) - n g(x)] dx \,/\, \int_{-\infty}^{\infty} k(x) \partial n/\partial x \, dx\)（15.41）。
故为使张力恒定，偏微分方程（15.21）必须把收缩速度指定为（15.41）。
用稍微不同的方法，Podolsky et al. 1969（Civan and Podolsky 1966）表明 Huxley 模型对张力阶跃的响应与实验数据不一致。Fig. 15.10 已看到：阶跃后立即肌肉长度变化，经初始振荡后肌肉以恒定速度收缩。Huxley 模型却无振荡行为，恒定速度的趋近是单调的。受这一差异推动，Podolsky and Nolan 1972, 1973 与 Podolsky et al. 1969 改变 f、g 的形式以使 Huxley 模型给出所需振荡响应。当然，Huxley 原模型对 f、g 的函数形式无生理学理由，修改这些函数以拟合数据显然是入手处。Julian 1969 也表明 Huxley 模型可调整以给出对长度阶跃的正确响应。这些分析的细节不关我们；要点是 Huxley 横桥模型有足够灵活性以解释大量实验数据。
15.3.2 速率函数的其他选择（Other Choices for Rate Functions）
本节给出 Huxley 之外的几类 f(x)、g(x) 选择：(a) 把 f(x) 限制在最大位移 h 附近的窄区间，g 简化为在 x=δ<0 处一次性断键；(b) 假设 x<0 时断键，g(x) = κ/(δ-x)；(c) 由 Eyring 速率理论从键能曲线推 f、g。本节末尾简要综述 T.L. Hill 系列、Pate、Marland 等人的工作，强调 Huxley 的 f、g 选取只是大量可能之一。
Huxley 选取的简单速率函数给出有趣的解析结果。但速率函数还可能有多种选取方式。简设 f(x)、g(x) 具有不重叠的紧支集。在 f(x) 非零处，取 f(x) = α/ϵ 为常数，在 h 附近的小区间上 \(h - \epsilon \le x \le h\)，使肌动蛋白、肌球蛋白在 h 附近小段快速结合。预期 α 依赖于局部 Ca²⁺ 浓度。在 f(x) 支集上，\(n(x) = 1 - \exp[\alpha(x - h)/(\epsilon v)]\)。
g(x) 的作用是断键。简单做法是假设所有键在 x = δ < 0 处断开，此时
\(n(x) = \begin{cases} 1 - e^{\alpha(x-h)/(\epsilon v)}, & h - \epsilon \le x \le h \\ 1 - e^{-\alpha/v}, & \delta \le x \le h - \epsilon \\ 0, & \text{elsewhere} \end{cases}\)（15.42）。
留作练习（Exercise 6）证明：对线性回复力，当 ϵ→0 与 δ→0 时该模型的力-速度曲线不在某正速度处产生零力，而这是 Hill 力-速度曲线的特征。
第二种方案是假设 x<0 时断键，取 \(g(x) = \kappa/(\delta - x)\)，\(\delta < x < 0\)。注意键断裂率在 x=δ 处无穷大，故 x<δ 处所有横桥都解离。于是
\(n(x) = \begin{cases} 1 - e^{\alpha(x-h)/(\epsilon v)}, & h - \epsilon \le x \le h \\ 1 - e^{-\alpha/v}, & 0 \le x \le h - \epsilon \\ (1 - e^{-\alpha/v})(1 - x/\delta)^{-\kappa/v}, & \delta \le x < 0 \\ 0, & \text{elsewhere} \end{cases}\)（15.43），
此时 n(x) 是 x 的连续函数、有紧支集。注意这只在 v>0 时有效；v<0 时模型必须修改（见 Exercise 9）。
确定 f、g 的另一方式是估计键能随位置变化，再由 Eyring 速率理论求结合与解离的速率。这正是 Pate 1997 等采用的方法。事实上，既然横桥反应生物化学已被认识，相当复杂的此类模型已可建立（Marland 1998）。基本方案的其他版本由 Pate and Cook 1989, 1991 构造；T.L. Hill 及其同事（Hill 1974, 1975；Eisenberg and Hill 1978；Eisenberg and Greene 1980）的模型把横桥模型与横桥循环生化热力学的详细研究结合。
15.4 速率函数的确定（Determination of the Rate Functions）
本节阐述如何系统地确定 f、g、r 三个函数：先介绍连续结合位点模型（continuous binding site model，Lacker-Peskin 1986）作为 Huxley 模型的"另一极端"（细丝像捕蝇纸），再给出一般结合位点模型（Peskin 1975），它在两种极端之间作插值；然后给出"逆问题"——由实验测得的力-速度曲线与能量释放率反求 F、g、r。本节以 Lacker-Peskin 1986 的具体例（用 Hill 1938 的力-速度方程与热释放率数据）作为逆问题的应用。
目前为止我们看到对 f、g、r 函数的临时性方法可生成与实验数据不同程度一致的模型。显然期望找到某种方法系统地确定这些函数，例如保证力-速度曲线的正确形式。一种可行方法是使用略微不同的横桥动力学模型（Lacker and Peskin 1986；Peskin 1975, 1976）。
15.4.1 连续结合位点模型（A Continuous Binding Site Model）
Huxley 模型基于肌动蛋白结合位点相距足够远、使每个横桥可与唯一结合位点关联的假设。本节采用相反假设：肌动蛋白结合位点连续分布，肌球蛋白可沿细丝任何地方结合。类比地，可把细丝想成捕蝇纸（flypaper），肌球蛋白头一接触就粘上。此时变量 x 是横桥锚到结合位置的距离，横桥分布由函数 n(x, t) 描述，使 \(\int_a^b n(x, t) dx\) 是位移在 [a, b] 范围内、时间为 t 时已结合的横桥比例。注意此形式下未结合的横桥不能与 x 关联，x 仅对结合横桥有意义。结合横桥的总比例为
\(N = \int_{-\infty}^{\infty} n(x, t) dx < 1\)（15.44），
未结合横桥的总比例为 1 - N。
为推导 n 的微分方程，考虑 [a, b] 区间内 x 处的横桥守恒。设 P 是 x ∈ [a, b] 范围内已结合的横桥池。若肌肉以 v>0 速度收缩，横桥以速率 v n(a, t) 离开 P，以速率 v n(b, t) 进入 P。再设 f 满足 \(\int_a^b f(x) dx\) 是新结合到 x ∈ [a, b] 的横桥生成率，g(x) 是位移为 x 的横桥解离率，则横桥变化率为
\((d/dt) \int_a^b n(s, t) ds = v [n(b, t) - n(a, t)] + (1 - N) \int_a^b f(s) ds - \int_a^b g(s) n(s, t) ds\)（15.45）。
把 \(v [n(b, t) - n(a, t)]\) 写成积分
，注意 a、b 任意，积分可去掉，得
\(\partial n/\partial t - v(t) \partial n/\partial x = (1 - N) f(x) - n g(x)\)（15.46）。
注意该推导假设横桥结合率正比于未结合横桥的比例 1 - N。
连续结合位点模型的方程与 Huxley 模型相似，差别有两点：其一，连续结合位点模型的横桥结合率是 (1-N)f 而 Huxley 模型是 (1-n)f；其二，两模型中 n 与 f 的量纲不同。Huxley 模型中 n 无量纲，连续结合位点模型中 n 有长度⁻¹ 量纲；类似地，Huxley 模型中 f 有时间⁻¹ 量纲，连续结合位点模型中 f 有长度⁻¹·时间⁻¹ 量纲。
以下讨论限于连续结合位点模型的简化版——所有横桥在某优选位移 x = h 处结合。此时 f(x) = F δ(x - h)，F 是横桥结合率。对此选择，把结合作为边界条件来处理最方便。对（15.46）从 h-ϵ 到 h+ϵ 积分并令 ϵ→0，n 在 x = h 处的跳跃为 F(1-N)/v，故（15.46）可写为
\(\partial n/\partial t - v(t) \partial n/\partial x = -n g(x), \quad x < h\)（15.47），
\(n(h, t) = F(1 - N)/v\)（15.48）。
一般 N 与 v 是 t 的函数，但我们只考虑 N、v 为常数的情形。但 N 与 n 也是 v 的函数，有时写作 N(v) 与 n(x, t; v) 以强调此依赖。
15.4.2 一般结合位点模型（A General Binding Site Model）
本节给出 Peskin 1975 的统一框架：细丝上肌动蛋白结合位点离散规则分布（间距 Δx），每个横桥对若干位点有结合率 f(xₖ) 与解离率 g(xₖ)，写出 dnₖ/dt 的常微分方程组；然后取两种极限——(1) 位点相距很远（Huxley 模型）与 (2) 位点间距趋于 0（连续结合位点模型）——证明它们都是该一般方程的特殊情形。本节是 15.4.1 的理论背景：Huxley 与连续结合位点模型被同时纳入一个偏微分方程族中。
连续结合位点模型与 Huxley 模型都可作为更一般模型（Peskin 1975）的极限情形推出。设在细丝上有离散数量的肌动蛋白结合位点，规则间距 Δx（Fig. 15.16）。记横桥（在粗丝上）到第 k 个位点的水平距离为 xₖ。设 nₖ(t) 是 t 时刻横桥与位点 k 结合的概率。若 f(xₖ)、g(xₖ) 分别是横桥对第 k 位点的结合率与解离率，则
\(dn_k(t)/dt = f(x_k) [1 - \sum_i n_i(t)] - g(x_k) n_k(t)\)（15.49）。
注意横桥结合率正比于横桥未结合的概率 \(1 - \sum_i n_i(t)\)。
现假设 nₖ(t) 是某光滑函数的采样，使 \(n_k(t) = n(x_k(t), t)\)（15.50）。则
\(dn_k/dt = -v \partial n/\partial x_k + \partial n/\partial t\)（15.51），
其中为与我们假设 v>0 表示肌肉收缩一致，定义 \(v = -dx_k/dt\)。把（15.51）代入（15.49）得
\(-v \partial n/\partial x_k + \partial n/\partial t = f(x_k) [1 - \sum_{i=-\infty}^{\infty} n(x_k + i \Delta x, t)] - g(x_k) n(x_k, t)\)（15.52）。
因这对任何位点都成立，下标 k 可省略，故
\(-v \partial n/\partial x + \partial n/\partial t = f(x) [1 - \sum_{i=-\infty}^{\infty} n(x + i \Delta x, t)] - g(x) n\)（15.53）。
对（15.53）取两种极限得到连续结合位点模型与 Huxley 模型。先假设位点相距很远，任何时刻每个横桥范围内只有一个位点。这由假设 n(x, t) = 0 当 |x| > Δx/2 模拟；此时（15.53）只在区间 |x| ≤ Δx/2 上适用，且在该区间上求和中唯一的非零项对应 i=0。故（15.53）变为
\(-v \partial n/\partial x + \partial n/\partial t = f(x) [1 - n(x, t)] - g(x) n(x, t)\)（15.54），
即 Huxley 模型。
若假设 Δx 小并令 \(n = \hat{n} \Delta x, f = \hat{f} \Delta x\)，得
\(-v \partial \hat{n}/\partial x + \partial \hat{n}/\partial t = \hat{f}(x) [1 - \sum_{i=-\infty}^{\infty} \hat{n}(x + i \Delta x, t) \Delta x] - g(x) \hat{n}\)（15.55）。
令 Δx→0 时求和变为 Riemann 积分，故
\(-v \partial \hat{n}/\partial x + \partial \hat{n}/\partial t = \hat{f}(x) [1 - \int_{-\infty}^{\infty} \hat{n}(s, t) ds] - g(x) \hat{n}\)（15.56），
即连续结合位点模型。
15.4.3 逆问题（The Inverse Problem）
本节阐述如何由实验数据反求 F、g(x)、r(x)：先写出稳态解 n(x; v)，积分求 N(v)（结合横桥比例）作为 F、I(v) 的函数；把能量释放率 φ(v) 与 crossbridge turnover rate 关联，定出 I(v) 作为 φ(v) 的显式；再对 x 作变量替换
，发现 I(1/σ) 是 \(1/\bar{g}(y)\) 的 Laplace 变换，故 \(1/\bar{g}(y)\) 由反 Laplace 变换得；类似地，r 由 p(v) 通过反 Laplace 变换得。本节末尾用 Hill 1938 的力-速度方程与热释放数据作为具体例子，把 F、g、r 解出，并给出等长下零力位移 y₀ 的显式公式与 h 的选择。
连续结合位点模型（15.47）与（15.48）可用来由实验数据直接确定 F、g(x)、r(x)（回忆 r(x) 是位移为 x 的横桥产生的回复力）。稳态解为
\(n(x; v) = \begin{cases} F[1 - N(v)]/v \cdot \exp(\int_x^h [-g(s)/v] ds), & x < h \\ 0, & x > h \end{cases}\)（15.57）。
把（15.57）从 -∞ 到 ∞ 积分得
\(N(v) = \int_{-\infty}^{\infty} n(x; v) dx = F[1 - N(v)]/v \cdot I(v)\)（15.58），
其中
\(I(v) = \int_{-\infty}^h \exp(\int_x^h [-g(s)/v] ds) dx\)（15.59）。
故可解 N(v) 为
\(N(v) = F I(v) / [F I(v) + v]\)（15.60）。
把（15.60）代入（15.57）得 n 的显式解：
\(n(x; v) = F / [F I(v) + v \exp(\int_x^h [-g(s)/v] ds)]\)（15.61）。
因横桥产生的平均力为
\(p(v) = \int_{-\infty}^{\infty} r(x) n(x; v) dx\)（15.62），
若 F、g、r 已知，可用（15.61）求力-速度曲线的显式表达。这是直接问题，在 Huxley 模型背景下已考虑过。这里要解逆问题——由 p 的知识确定 F、g、r。但需要附加信息才能做到。
恒定收缩下的能量通量可实验测量；一般是 v 的函数。假设能量通量 φ(v) 正比于横桥经过结合与解离循环的速率，则 φ 正比于横桥周转率：
\(\varphi(v) = \rho \epsilon F (1 - N(v))\)（15.63），
其中 ρ 是横桥总数，ϵ 是每次横桥循环释放的能量。若等长强直时已结合横桥的比例已知，则 F 可由
\(\varphi_0 = \rho \epsilon F (1 - N_0)\)（15.64）
计算，其中 \(\varphi_0 = \varphi(0), N_0 = N(0)\)。下一步 I(v) 可由 φ(v) 计算：把（15.63）代入（15.60）得
\(I(v) = v \cdot [F \rho \epsilon - \varphi(v)] / [F \varphi(v)] = \rho \epsilon v [\varphi_0 - (1 - N_0) \varphi] / [\varphi \varphi_0]\)（15.65）。
故由实验上 N₀ 与 φ(v) 的知识可显式计算 F 与 I(v)。
为由 I(v) 求 g，定义变换
\(y(x) = \int_x^h g(s) ds\)（15.66）。
因 g 为正，y 是 x 的单调函数，可显式算出其逆。对（15.66）关于 x 求导得 \(dy/dx = -g(x)\)（15.67），由此
\(x(y) = h - \int_0^y ds/\bar{g}(s)\)（15.68），
其中 \(\bar{g}\) 由 \(g(x) = g(x(y)) = \bar{g}(y)\) 定义，并用了条件 y(h) = 0 故 x(0) = h。
用这些定义并定义 \(\sigma = 1/v\)，得
\(I(1/\sigma) = \int_{-\infty}^h e^{-\sigma y} dx = \int_0^\infty [-e^{-\sigma y} dy / g(x)] = \int_0^\infty (1/\bar{g}(y)) e^{-\sigma y} dy\)（15.69-15.71）。
函数 \(I(1/\sigma)\) 是 \(1/\bar{g}(y)\) 的 Laplace 变换，故 \(1/\bar{g}(y)\) 由 I(1/σ) 的逆 Laplace 变换得到。进而 g 作为 x 的函数可得到，因 x 由（15.68）定义为 y 的函数。故对给定的 y 可同时算 \(\bar{g}(y)\) 与 x(y)。因 \(\bar{g}(y) = g(x(y))\)，这给出 g(x) 的参数化表示。用 Laplace 变换的反演公式可得 \(\bar{g}(y)\) 的显式公式：
\(1/\bar{g}(y) = (1/2\pi i) \int_{c - i\infty}^{c + i\infty} I(1/\sigma) e^{\sigma y} d\sigma\)（15.72），
其中 c > 0 任意。
类似地，r(x) 可由力-速度曲线 p(v) 得到。留作练习证明
\(\epsilon p(1/\sigma) / [\sigma \varphi(1/\sigma)] = \int_0^\infty \bar{r}(y)/\bar{g}(y) e^{-\sigma y} dy\)（15.73），
其中 \(\bar{r}(y) = r(x(y))\)。故
\(\bar{r}(y) = \epsilon \bar{g}(y) (1/2\pi i) \int_{c - i\infty}^{c + i\infty} [p(1/\sigma)/(\sigma \varphi(1/\sigma))] e^{\sigma y} d\sigma\)（15.74）。
具体例子
上述分析可用来由 Hill 力-速度曲线与（Hill 测得的）能量释放率数据确定 F、g、r。首先注意力-速度方程（15.1）可写为
\(p(v) = (b p_0 - a v) / (v + b)\)（15.75）。
其次 Hill 1938 观察到：恒定收缩速度下收缩肌肉产生的热通量 \(\dot{q}\) 是线性的，
\(\dot{q} = a v + \varphi_0\)（15.76），
其中常数 a 与力-速度方程中相同，\(\varphi_0\) 是 v=0 时的能量通量。能量通量是两项之和：热通量与肌肉所做的功率。速度 v 时肌肉的功率是 pv（力乘速度），故能量通量 φ(v) 为
\(\varphi(v) = \dot{q} + pv = \varphi_0 + b v (a + p_0)/(v + b)\)（15.77）。
把 φ 的表达式代入（15.65）并用（15.72），得
\(1/\bar{g}(y) = (\rho \epsilon/\varphi_0) (1/2\pi i) \int_{c - i\infty}^{c + i\infty} [(\sigma_+ + N_0(\sigma - \sigma_*))/(\sigma(\sigma - \sigma_*))] e^{\sigma y} d\sigma\)（15.78），
\(\bar{r}(y) = (\epsilon \bar{g}(y)/\varphi_0) (1/2\pi i) \int_{c - i\infty}^{c + i\infty} [(p_0 \sigma - a/b)/(\sigma(\sigma - \sigma_*))] e^{\sigma y} d\sigma\)（15.79），
其中 \(\sigma_+ = -(a + p_0)/\varphi_0, \sigma_* = -1/b + \sigma_+\) 。这些积分可用 Fig. 15.17 中的围道 Γ 计算。
由留数定理，绕 Γ 的积分是 Γ 内留数之和。Γ 在半圆部分上的积分随半径趋于无穷大而趋于零。故
（15.80）。
两积分（15.78）与（15.79）在 Γ 内有两个简单极点，σ=0 与 σ=σ。对（15.78），σ=0 处留数为 \(N_0 - \sigma_+/\sigma_*\)（15.81）；σ=σ 处留数为 \(\sigma_+ e^{\sigma_* y}/\sigma_*\)（15.82）。对（15.79），σ=0 处留数为 \(a/(b \sigma_*)\)（15.83）；σ=σ* 处留数为 \((p_0 - a/(b \sigma_*)) e^{\sigma_* y}\)（15.84）。
对每个积分的留数求和，最终得
\(1/\bar{g}(y) = (\rho \epsilon/\varphi_0) [N_0 + (\sigma_+/\sigma_*) (e^{\sigma_* y} - 1)]\)（15.85），
\(\bar{r}(y) = (\epsilon \bar{g}(y)/\varphi_0) [a/(b \sigma_*) + (p_0 - a/(b \sigma_*)) e^{\sigma_* y}]\)（15.86）。
为计算 x(y)，用（15.68）得
\(x(y) = h - (\rho \epsilon/\varphi_0) [(N_0 - \sigma_+/\sigma_*) y + (\sigma_+/\sigma_*^2) (e^{\sigma_* y} - 1)]\)（15.87）。
这给出 g(x) 与 r(x) 的参数化定义。
最后注意该模型的一个重要特征：每个横桥在某值 \(y = y_0\) 处施力为零，使 \(\bar{r}(y_0) = 0\)。解 y₀ 得
\(y_0 = (1/\sigma_*) \ln[a/(a - p_0 b \sigma_*)]\)（15.88）。
g 与 r 的图见 Fig. 15.18。注意这些曲线显示：横桥位移越负，其解离概率越大，但施力减小。这允许高等长力而不必相应降低最大收缩速度——横桥初始施大力，但倾向于不被带进对抗收缩的区域。
15.5 结合位点离散分布（The Discrete Distribution of Binding Sites）
本节是 15.3 与 15.4 之间的过渡：Huxley 模型假设每个横桥只有一个可用结合位点，连续结合位点模型假设横桥可在任何地方结合；实际情形可能介于两者之间——横桥有若干（不止一个）可用位点，但位点并非有效连续。本节指出 T.L. Hill 1974, 1975 构造了处理中间情形（位点离散但每个横桥一次可达多于一个位点）的系列模型，并把详细讨论留给 Exercises 7, 8。
Huxley 模型假设任何时刻每个横桥只有一个肌动蛋白结合位点可用，连续结合位点模型假设相反——横桥可在任何地方结合。但实际情形可能介于这两个极端之间。视肌动蛋白丝柔韧性而定，每个横桥可能拥有多于一个可用结合位点的选择，但结合位点不可能是有效连续的（参见 Fig. 15.4）。T.L. Hill 1974, 1975 构造了详细的系列模型，以不同程度的准确性处理肌动蛋白结合位点离散分布、但任何时刻每个横桥范围内多于一个位点可达的中间情形。此类模型的详细考虑留作练习（Exercises 7 and 8）。
15.6 高时间分辨率数据（High Time-Resolution Data）
本节指出：上述所有模型都把横桥结合视为相对简单的现象——结合或不结合，不考虑每个横桥可能有多个不同结合态。这些假设在几十毫秒的时间尺度上能很好地解释肌肉行为。但新的实验技术使短时间尺度的肌肉长度与张力测量成为可能，于是有了"高时间分辨率数据"。本节以 Huxley-Simmons 1971 为例说明：在长度阶跃后，张力恢复有两个时间尺度——一个快速（毫秒量级）部分和一个慢速（百毫秒量级）部分；Huxley-Simmons 模型专门处理快速部分。15.6.1/15.6.2 两个子节分别讨论实验观察与建模。
15.6.1 高时间分辨率实验（High Time-Resolution Experiments）
本节描述 Huxley-Simmons 1971 实验的张力恢复曲线：长度减小后张力先突然下降，再经快速部分恢复、最后慢速恢复到原张力。定义 T₁ 是阶跃后张力最小值，T₂ 是快速恢复后的张力值。本节指出：y>0（拉伸）时 T₁ 是长度变化的线性函数，y<0（缩短）时张力下降小于线性关系所预期的（可能因长度阶跃并非瞬时而是约 1 ms 内完成，在较大缩短时快速恢复过程已经开始）；T₂ 是 y 的非线性函数——长度变化小时快速恢复使张力完全恢复，变化大时只部分恢复。恢复过程的主导速率常数 r 由经验公式 \(r = (r_0/2)(1 + e^{-\alpha y})\)（15.90）拟合，r₀ = 0.4, α = 0.5。
如 Fig. 15.11B 所示，肌肉长度减小时张力立即下降，再在约 100 毫秒时间内恢复到原水平。当以更高时间分辨率测量这一张力恢复时，可看到恢复有两个成分（Fig. 15.19）：初始张力下降（与长度变化同时发生）后是快速的、部分恢复，再后是很慢的、完全恢复到原张力。较慢的恢复过程是本章前面讨论的模型所描述。典型实验结果见 Fig. 15.20。图中 T₁ 是初始下降后的张力值，T₂ 是初始快速恢复后的张力值。对长度增加（y>0），T₁ 是长度变化的线性函数；对长度减小（y<0），张力下降小于线性关系所预期的。原因可能是长度阶跃并非瞬时而是约 1 ms 内完成的——当施加较大长度减小时，快速恢复过程在长度减完成时已经起作用。若如此（从 Fig. 15.19 曲线看似乎合理），较大、负的 y 时 T₁ 会被持续高估。从 y>0 曲线的线性合理假设 T₁ 与 y 的关系在整个 y 范围内都是线性的（如图中虚线所示）。
相对地，T₂ 明显是 y 的非线性函数。对小长度变化，快速过程使张力完全恢复；对较大长度阶跃，快速过程只产生部分恢复。快速恢复的时间过程由主导速率常数 r 刻画，r 很好地由
\(r = (r_0/2) (1 + e^{-\alpha y})\)（15.90）
拟合，其中 r₀ = 0.4, α = 0.5。
15.6.2 模型方程（The Model Equations）
本节给出 Huxley-Simmons 1971 的两态位点模型：横桥头部含三个组合位点 M1, M2, M3，与肌动蛋白上 A1, A2, A3 配对；亲和力 M3A3 > M2A2 > M1A1；随 θ 增大，头部从"M1A1 单独"到"M3A3 单独"之间有 5 个离散构象；两个稳定构象是 M1A1+M2A2（位点 1）与 M2A2+M3A3（位点 2）。本节在建模时把两个稳定态记 n₁ 与 n₂ = 1 - n₁；横桥臂被建模为线性弹簧 K，旋转做功 W；引入 Eyring 速率理论得 k₊/k₋ = A₀ exp(-Khy/kT)；写出 dn₂/dt = k₊(1 - n₂) - k₋n₂ = k₊ - r n₂，其中 \(r = k_+ + k_-\) 是时间常数；与（15.90）比较得 Kh = αkT, A₀ = 1；稳态解给出张力 φ 表达式（15.99），与 Fig. 15.20 数据定性吻合。
为建模并可能解释上述结果，假设横桥由两部分组成：弹性臂与可旋转的头，头可与肌动蛋白丝以两种不同构象结合。回忆在 Huxley 模型中，张力由横桥长度（从横桥基部到结合位点的距离）产生。这里因有两种可能结合构象，横桥产生的张力不仅依赖于基部到结合位点的距离，还依赖于结合构象，不同构象给出不同的横桥总长度。该模型的思想是：恢复张力的快速过程可由结合构象的改变实现，而无需改变结合与未结合横桥的总分布。
如图 15.21 所示，横桥头假设含三个组合位点 M1、M2、M3，每个能与肌动蛋白丝上相应位点 A1、A2、A3 结合（为避免与前面的术语混淆，把 M、A 称为组合位点 combining sites 而非结合位点 binding sites）。组合位点间的亲和力 M3A3 最大，M1A1 最小。随横桥头沿 θ 增大的方向旋转，依次经过结合构象序列：仅 M1A1、M1A1 与 M2A2、仅 M2A2、M2A2 与 M3A3、仅 M3A3。在这一过程中横桥臂被拉伸，张力增加。横桥的两个稳定构象是两个相邻组合位点同时结合时。因 M3A3 的亲和力更大，横桥头的能量最有利位置是 M2 与 M3 同时与 A2、A3 结合。
该模型行为的直观解释如下。稳态时横桥臂张力与横桥头所施力平衡。横桥头试图旋到能量更低的位置，使弹性横桥臂受张力；故横桥臂反作用于肌肉施收缩力。肌肉固定在恒定长度时，所有横桥贡献之和给出等长力。若肌肉长度突然减小，横桥臂上的张力突然减小，引起实验所见的张力瞬时下降。但接下来几毫秒内，臂上张力的减小使横桥头能旋到能量更有利的位置，恢复臂上的张力，从而恢复肌肉张力。故张力的瞬时下降源于弹性横桥臂对长度变化的瞬时响应，而张力恢复的时间过程由横桥头旋转快慢控制，旋转快慢又由组合位点结合与解离的动力学决定。
重要的是，该描述依赖于以下假设：等长强直时所有横桥的位移为正，即 x>0。否则若有横桥 x<0，肌纤维的缩短会增加这些横桥施的力，与上述解释矛盾。但在前面讨论的模型中确实是这种情况。例如在 Huxley 模型中，等长强直的解为
\(n(x) = f(x)/(f(x) + g(x))\)（15.91），
当 f(x) = 0 时为零。因 f 在 x>0 时才非零，等长强直时所有横桥位移为正。这对 Huxley 模型成立，但实验情形或所有模型不一定如此。
该模型还忽略那些位移极小、以致小长度减小会使之变为负位移的横桥的影响。但忽略的定量效应可能不大。
为用数学表达该模型，建立横桥的势能图。回忆横桥头有两个稳定构象：M1A1 与 M2A2 同时成键时记为位置 1；M2A2 与 M3A3 同时成键时记为位置 2。因这些构象稳定，横桥头的势能在位置 1、2 处达局部极小，且因位置 2 能量上更有利，势能更低（Fig. 15.22A）。
然而横桥头从位置 1 旋到位置 2 时，横桥臂被拉伸，横桥总势能增加。把横桥臂的势能（Fig. 15.22B）加到横桥头的势能，得横桥总势能（Fig. 15.22C）。
设 n₁ 与 n₂ = 1 - n₁ 是横桥在位置 1、2 的比例，y 是施于粗丝相对细丝的位移（即长度变化）。y = 0 对应施长度变化前的稳态（等长情形）。设 y₁、y₂ 是施长度变化前横桥头在位置 1、2 时横桥臂的长度。设 \(y_0 = (y_1 + y_2)/2\)（中间位置），\(h = y_2 - y_1\)。设 F₁、F₂ 是横桥头在位置 1、2 时横桥臂的张力。则施长度变化后
\(F_1 = K(y + y_1) = K(y + y_0 - h/2), \quad F_2 = K(y + y_2) = K(y + y_0 + h/2)\)（15.92），
其中 K 是横桥臂的刚度（假设遵循 Hooke 定律）。故横桥臂的平均张力 φ 为
\(\varphi = n_1 F_1 + n_2 F_2 = K(y + y_0 - h/2 + h n_2)\)（15.93）。
横桥头从位置 1 移到位置 2 时，伸长的横桥臂做功，平均力约 \((F_1 + F_2)/2\)，距离 h。故功 W 为
\(W = h (F_1 + F_2)/2 = K h (y + y_0)\)（15.94）。
现设横桥以动力学速率 k₊ 从位置 1 移到位置 2，以 k₋ 反向移动。如膜通道离子电流的势垒模型（第 3 章）一样，假设每个速率是势能势垒高度的指数函数，势垒是横桥为从一个组合构象跳到另一个所必须越过的。故 \(k_+ = \exp(-B_1/(kT)), k_- = \exp(-B_2/(kT))\)，其中 B₁、B₂ 是从构象 1 到 2 与 2 到 1 的势垒高度，T 是绝对温度，k 是 Boltzmann 常数。故
\(k_+/k_- = \exp[(B_2 - B_1)/(kT)] = \exp[(B_2 - E_1 - W)/(kT)] = \exp[(B_2 - E_1 - K h (y + y_0))/(kT)] = A_0 \exp[-K h y/(kT)]\)（15.95），
其中 \(A_0 = \exp[(B_2 - E_1 - K h y_0)/(kT)]\)。
肌肉长度变化时，横桥按微分方程
\(dn_2/dt = k_+ n_1 - k_- n_2 = k_+ - r n_2\)（15.96）
在两构象间重新分布，其中 \(r = k_+ + k_- = k_- [1 + A_0 \exp(-y K h/(kT))]\)（15.97）。因 r 是横桥重新分布的时间常数，r 也是快速恢复结束时张力 T₂ 发展的时间常数。（15.97）与（15.90）相同若 \(K h = \alpha k T\) 且 \(A_0 = 1\)，故模型给出正确的张力发展时间过程。稳态时
\(n_2 = k_+/(k_+ + k_-) = (1/2) [1 + \tanh(\alpha y/2)]\)（15.98），
其中用了 \(k_+/k_- = \exp(-\alpha y)\)。故稳态张力（对应 T₂）为
\(\varphi = K(y + y_0 - h/2 + h n_2) = (\alpha k T/h) [y_0 + y - (h/2) \tanh(\alpha y/2)]\)（15.99）。
Fig. 15.23 给出 φ 的图，可见模型对 Fig. 15.20 实验数据给出极好的定性描述。
总之，Huxley-Simmons 模型虽未考虑横桥结合与解离等后续事件，并非意图以 Huxley 模型的方式描述完全的张力恢复，但它对长度阶跃后张力恢复的初始阶段提供了极好的定性描述。
15.7 体外检测（In Vitro Assays）
本节描述如何用重构的肌动蛋白-肌球蛋白系统（in vitro assays）观察单分子行为：肌球蛋白片段固定在涂有 nitrocellulose 的玻璃表面，加 ATP 与聚合的肌动蛋白丝，肌动蛋白丝被肌球蛋白抓住并"滑"过肌球蛋白域；通过控制肌球蛋白片段浓度可改变平均移动肌动蛋白丝的肌球蛋白数。本节由 Pate-Cook 1991 给出简单分析：单肌球蛋白情况下速度 v ≈ f(h)h（因 f(h) ≪ g(0)，结合是限速步）；多肌球蛋白极限下 v ≈ g₂h/2（因 f(h) < g₂/2，结合数增多使速度上升，与实验一致）。
用重组的肌动蛋白-肌球蛋白系统（所谓 in vitro assays），可观察单肌球蛋白分子沿肌动蛋白丝移动（Sheetz and Spudich 1983；Spudich et al. 1985；Uyeda et al. 1990），或单驱动蛋白分子沿微管移动（Howard et al. 1989）。若把含 motor domain 的肌球蛋白片段溶液置于 nitrocellulose 包被的玻璃表面，一些单肌球蛋白分子附着在表面。加入 ATP 与聚合的肌动蛋白丝溶液后，单肌动蛋白丝被肌球蛋白 motor domain 抓住并尝试沿丝移动。因肌球蛋白固定而肌动蛋白丝不固定，肌动蛋白丝产生运动。单丝可在肌球蛋白分子上滑行的现象可被观察。通过仔细控制肌球蛋白片段浓度，可调节移动每根肌动蛋白丝的平均肌球蛋白分子数。实验结果显示滑行速度随移动肌动蛋白丝的肌球蛋白分子数增加，Pate and Cook 1991 给出简单分析说明为何如此。
考虑肌动蛋白丝被单肌球蛋白分子移动的情形。简设肌动蛋白结合位点间距正好是 power stroke 长度（即 10 nm），h 是 power stroke 长度。移动速度是 h 乘以平均循环速率。肌球蛋白结合并执行 power stroke 后只能在 x = h nm 位移处与肌动蛋白丝重新结合。按 Huxley 模型（第 15.3 节）的记号，重新结合率为 f(h)，解离率为 g(0)。故平均重新结合时间为 1/f(h)，平均解离时间为 1/g(0)，平均循环时间为 1/f(h) + 1/g(0)。故肌动蛋白丝的速度 v 为
\(v = h / [1/f(h) + 1/g(0)]\)（15.100），
用 Brokaw 1976 的参数值 \(f(h) = 65 s^{-1} \ll g(0) = 313 s^{-1}\)，近似为 v ≈ f(h)h。故限速步骤是肌球蛋白与肌动蛋白丝结合。
留作练习（Exercise 10）证明：在结合横桥数趋于无穷的极限下，滑行速度为
\(v \approx g_2 h/2\)（15.101），
其中 g₂ 由（15.27）定义。对 Huxley 参数，f(h) < g₂/2，故滑行速度随结合横桥数增加而增加，与实验观察一致。
15.8 平滑肌（Smooth Muscle）
本节从生化、功能、形态三方面把平滑肌与骨骼肌/心肌作对比：平滑肌分布于血管、气道及胃肠道、膀胱、子宫等中空内脏器官；它非横纹（肌动蛋白与肌球蛋白无规则排列）；电活动性（离子泵、通道、交换体）与肌肉收缩都需要 Ca²⁺ 上升，但 Ca²⁺ 上升常由 IP₃ 介导（不同于骨骼肌的横管-肌浆网直接耦联）；Ca²⁺ 调节收缩的方式不同——平滑肌无肌钙蛋白，横桥循环要求肌球蛋白被磷酸化（由 MLCK 催化，MLCK 由 Ca²⁺-钙调蛋白激活）；MLCP 去磷酸化使横桥进入 latch state——结合但不主动施力，肌肉能以很少 ATP 维持张力。本节末尾引出 Hai-Murphy 1989 模型作为平滑肌建模起点。
平滑肌在生化与功能上都与骨骼肌或心肌有重大差异。此外，平滑肌的多样性极大以匹配其功能的多样性。平滑肌存在于血管与气道周围，是中空内脏器官（如胃肠道（第 18 章）、膀胱、子宫）的主要成分。不同于骨骼肌与心肌，平滑肌非横纹——虽它含收缩所需的肌动蛋白与肌球蛋白，但这些蛋白非规则排列。
与横纹肌类似，平滑肌有电活动性，质膜上有多种离子泵、通道与交换体，可产生动作电位。收缩也需要胞质 Ca²⁺ 浓度上升。但不同于横纹肌，Ca²⁺ 浓度上升常由 IP₃ 产生与肌浆网 Ca²⁺ 释放引起，如第 7 章所述。
平滑肌与横纹肌最重要的区别是 Ca²⁺ 调节收缩的不同方式。回忆本章前面所述，横纹肌中 Ca²⁺ 与肌钙蛋白结合暴露肌动蛋白丝上的肌球蛋白结合位点，使横桥循环施力。但平滑肌无肌钙蛋白；横桥循环只在肌球蛋白被特定位点磷酸化时发生。该磷酸化由肌球蛋白轻链激酶（MLCK）催化，MLCK 由 Ca²⁺-钙调蛋白激活。故 Ca²⁺ 上升导致 Ca²⁺-钙调蛋白上升（Ca²⁺ 与钙调蛋白结合），使 MLCK 激活增强、肌球蛋白磷酸化、收缩。肌球蛋白被肌球蛋白轻链磷酸酶（MLCP）去磷酸化使横桥循环不发生。但这不一定导致肌肉松弛。若去磷酸化在肌球蛋白与肌动蛋白结合时发生，横桥进入所谓的 latch state（闩锁态）。在该状态下，肌球蛋白解离肌动蛋白很慢，故不能产生主动力（因横桥循环不能发生），但横桥也不能松弛，因肌球蛋白仍结合。若所有横桥都处于 latch 态，肌肉刚性、不能松弛，但维持该状态只需很少能量。故平滑肌能以很少 ATP 维持负载，使器官形状与尺寸得以维持而不消耗过多能量。平滑肌横桥循环见 Fig. 15.24。
15.8.1 Hai-Murphy 模型（The Hai-Murphy Model）
本节给出 Hai-Murphy 1989a,b 提出的平滑肌四态模型：肌球蛋白有未结合/已结合、磷酸化/未磷酸化，共四种态；MLCK 磷酸化率 k₁(c) 依赖 Ca²⁺ 浓度 c，MLCP 去磷酸化率（原文假设为常数）；Hai-Murphy 假设未结合与已结合肌球蛋白的磷酸化率分别为 k₁(c)、k₅(c)，但常假设二者相同。Mijailovich et al. 2000 把模型扩展为对横桥位移有依赖（沿用 Huxley 模型 f(x)、g(x)），并规定 k₇ 很小（去磷酸化肌球蛋白解离慢），故一些结合横桥可有较大负位移。本节最后把 Hai-Murphy 与肌内 Ca²⁺ 动力学通过 k₁(c)、k₅(c) 联系起来。
平滑肌的多数定量研究基于 Hai and Murphy 1989a,b（Murphy 1994）的工作，他们假设横桥可处于四种形式之一：肌球蛋白或未结合或已结合，或被磷酸化或未被磷酸化（图 15.25）。
MLCK 对横桥的磷酸化率记为 k₁，是 Ca²⁺ 浓度 c 的函数。Hai-Murphy 假设去磷酸化率为常数，尽管现在看来它也依赖于 Ca²⁺ 浓度与激动剂刺激水平（Wang et al. 2008）。一般地，未结合与已结合肌球蛋白（M 与 AM）可被以不同速率磷酸化（k₁(c) 与 k₅(c)），尽管常假设这两个速率相同。
Mijailovich et al. 2000 把原 Hai-Murphy 模型扩展为对横桥位移有依赖——与 Huxley 模型（15.3 节）相同的方式。故磷酸化肌球蛋白的结合与解离率分别为 f(x) 与 g(x)，f、g 的形状同 Fig. 15.13。但未磷酸化肌球蛋白不能与肌动蛋白结合，只能缓慢解离。故 k₇ 小于 g(x)，且无逆反应。
因 k₇ 小，可能一些结合横桥有较大负位移。这给模型方程带来一些微妙之处。
沿用 Huxley 模型，设 x 为横桥位移。则用标准论证，结合横桥密度的演化由
\(\partial N_{AM_p}/\partial t - v(t) \partial N_{AM_p}/\partial x = k_5(c) N_{AM} + f(x) N_{M_p} - (k_6 + g(x)) N_{AM_p}\)（15.102），
\(\partial N_{AM}/\partial t - v(t) \partial N_{AM}/\partial x = k_6 N_{AM_p} - (k_5(c) + k_7) N_{AM}\)（15.103）
给出。对未结合横桥，位移是到其能与之结合的结合位点的距离。不失一般性，假设 f(x) 仅在区间 0 < x < h 上非零，且 Δx（结合位点间距）大于 h。故未结合横桥的密度 N_M 与 \(N_{M_p}\)（状态 M 与 Mₚ 的密度）只对 0 < x < Δx 有定义。但 v>0 时，结合横桥可有任意 -∞ < x < h 区间内的位移。再者，负位移的结合横桥变为未结合时，变成位移 x + iΔx 的未结合横桥，其中 i 是使 x + iΔx > 0 的最小整数。对 v<0 类似地有大于 Δx 的正位移。故 N_M 的演化由
\(\partial N_M/\partial t - v(t) \partial N_M/\partial x = k_2 N_{M_p} - k_1(c) N_M + k_7 \sum_{i=-\infty}^{\infty} N_{AM}(x - i \Delta x, t)\)（15.104）
控制，N_M 同样有
\(\partial N_{M_p}/\partial t - v(t) \partial N_{M_p}/\partial x = k_1(c) N_M - (k_2 + f(x)) N_{M_p} + \sum_{i=-\infty}^{\infty} g(x - i \Delta x) N_{AM_p}(x - i \Delta x, t)\)（15.105）。
此外，x=0 与 x=Δx 处未结合位点的通量必须匹配：
\(\partial N_M(0, t)/\partial x = \partial N_M(\Delta x, t)/\partial x, \quad \partial N_{M_p}(0, t)/\partial x = \partial N_{M_p}(\Delta x, t)/\partial x\)（15.106）。
现对（15.102）-（15.103）在 x+iΔx 求值并对 i 求和，加到（15.104）-（15.105）上得守恒律
\(N_M(x, t) + N_{M_p}(x, t) + \sum_{i=-\infty}^{\infty} [N_{AM_p}(x + i \Delta x, t) + N_{AM}(x + i \Delta x, t)] = 1\)（15.107），
对 0 < x < Δx。等长条件下因 v=0，f 非零的范围外不可能有键，化为 \(N_M + N_{M_p} + N_{AM_p} + N_{AM} = 1\)。
Hai-Murphy 横桥模型通过 k₁(c) 与 k₅(c) 与胞内 Ca²⁺ 动力学模型连接（Koenigsberger et al. 2004, 2005, 2006；Fajmut et al. 2005；Payne and Stephens 2005；Bursztyn et al. 2007；Wang et al. 2008）。
15.9 大尺度肌肉模型（Large-Scale Muscle Models）
本节指出：要在体内模拟肌肉的功能与性质，必须建立包括动作电位、Ca²⁺ 瞬变、横桥与细丝动力学、肌肉本构关系以及动作电位序列产生力与收缩的复杂模型，并使用真实几何；目前计算设施尚不足以在现实时间尺度内模拟如此详细的模型，但已有相当进展。本节列举两类代表性工作：(1) Peter Hunter 与 Andrew McCulloch 课题组基于有限元的细节模型（Guccione-McCulloch 1993, Guccione et al. 1993, McCulloch 1995, Hunter 1995, Costa et al. 1996a,b, Hunter et al. 1998, 2003, Niederer et al. 2006）；(2) Peskin-McQueen 1989, 1992, Peskin 2002 基于 immersed boundary 方法的工作。本节因篇幅所限不展开。
最终，要在体内模拟肌肉的功能与性质，必须考虑包括动作电位、Ca²⁺ 瞬变、横桥与细丝动力学、肌肉本构性质以及动作电位序列所产生的力与收缩的复杂模型。此外，这些模型应使用真实几何。尽管计算设施尚不够先进，无法在合理时间框架内模拟如此详细的模型，但已有相当进展。可能最详细的工作（与 Noble 课题组的高度细节电模型相辅——见 Noble 2002a,b）来自 Peter Hunter 与 Andrew McCulloch 课题组（Guccione and McCulloch 1993；Guccione et al. 1993；McCulloch 1995；Hunter 1995；Costa et al. 1996a,b；Hunter et al. 1998, 2003；Niederer et al. 2006）。篇幅所限不能详细讨论这些精细的有限元模型，有兴趣的读者可参阅原文献。另一种方法是用 immersed boundary 方法而非有限元，由 Peskin and McQueen 1989, 1992（Peskin 2002）采用，但篇幅所限也不能详述。
15.10 分子马达（Molecular Motors）
本节指出前述肌肉模型都基于大量肌球蛋白分子的集体行为；但有许多情形下运动是由许多单分子独立完成的——细胞组分在远离使用部位的地点合成（高尔基体、内质网、细胞核），需经活性运输机制分配到细胞膜、突触等。本节列举三类分子马达（myosin、kinesin、dynein）的工作原理：尾部结合货物，头部沿轨道（肌动蛋白或微管）以"猴子爬杠"方式移动；kinesin/dynein 是双头蛋白，循环结合-解离轨道但相位错开，由 ATP 水解提供能量；多数 kinesin 把货物从核向细胞周缘运输，多数 dynein 反向。本节最后声明：以下给出分子马达推动/拉动机制的简介；为与本章主题一致本应从肌球蛋白开始，但为建模方便从 Brownian ratchets 入手。
前述所有模型中，肌肉的性质由大量肌球蛋白分子的集体行为产生。但有许多情形下运动是由许多单分子独立完成的。例如，细胞组分在远离使用部位的地点（高尔基体、内质网、细胞核）合成，需经活性运输机制分配到使用部位（细胞膜、突触等）。近年很多注意力放在理解化学能如何转化为功。肌球蛋白只是这些分子机器或马达的众多例子之一。已在本教材中见到的例子有 ATP 酶离子泵与交换体，如 Na⁺-K⁺ ATPase 与 SERCA 泵。这些马达位于细胞膜上，用 ATP 化学能逆梯度泵送离子做功。反方向最著名的例子是 ATP 合酶分子，用跨膜质子梯度的能量由 ADP 与磷酸制造 ATP（Wang and Oster 1998；Elston et al. 1998；Mogilner et al. 2002）。
另一种机制（下面描述）用于跨膜运输大分子，但因用了 ATP，这也可视为分子马达的作用。
其他马达用于更大空间尺度的负载运输。有三类分子转运蛋白（Mallik and Gross 2004）：肌球蛋白、驱动蛋白与动力蛋白马达。它们都通过尾部结合货物、同时沿轨道（肌球蛋白用肌动蛋白，驱动蛋白与动力蛋白用微丝）步进，类似小孩在猴架上摆动。驱动蛋白与动力蛋白马达蛋白有两个头，循环结合-解离轨道但相位错开，产生沿轨道的定向运动。所需能量来自 ATP 水解。运动是定向的——多数 kinesin 家族马达把货物从细胞核向细胞周缘运输，多数 dynein 家族马达沿同一微管系统反向运输。沿轴突运输的确定性模型见 Blum and Reed 1985, 1989, Blum et al. 1992 与 Reed and Blum 1986。这里只考虑此类运输的随机模型。
下面给出分子马达如何推动与拉动的简介。为与本章主题一致，本应从肌球蛋白马达描述开始。但从建模与建立数学框架的角度看，从 Brownian ratchets 入手。详细介绍见 Mogilner et al. 2002 与 Reimann 2002，数学理论由 Qian 2000 详细给出。
15.10.1 布朗棘轮（Brownian Ratchets）
本节介绍 Brownian ratchet 思想：蛋白质在持续随机运动的世界中，若能"整流"这些随机运动即可做功；具体例子包括葡萄糖转运体（hexokinase 磷酸化消除回流的整流）、HSP-70 介导的膜孔转运、以及 actin polymerization ratchet（Peskin et al. 1993）。本节用 polymerization ratchet 作为代表性模型详细推导：设 x 是肌动蛋白丝末端到粒子 P 的距离，p(x, t) 是 P 的概率密度；通量由 Nernst-Planck 型
（15.108）给出；单体在 x > δ 时以速率 α 结合、以速率 β 解离（结合使 x 减 δ，解离使 x 增 δ）；写出 p 的偏微分方程（15.111）、（15.112）与无通量边界条件（15.113）；α, β ≪ D/δ² 极限下 p(x) = (ω/δ) e^{-ωx/δ}（其中 ω = fδ/(kT)），得 v = δ(α e^{-fδ/(kT)} - β)（15.119），停滞力 \(f_0 = -(kT/\delta) \ln(\beta/\alpha)\)（15.120），形式与 Nernst 方程（2.104）相似。快速反应极限下 v = (D/δ) [(fδ/(kT))² (e^{fδ/(kT)} - 1) - fδ/(kT)]（15.124），无停滞力（因假设结合不可逆）。本节末尾提到 Peskin et al. 1993 把模型应用于 filopod protrusion 与李斯特菌推进。
蛋白质生活在持续被随机运动震荡的世界中。若这些随机运动能被整流或偏置，就可用来做功。例如粒子在线上做无偏随机游走时，无外力时其平均位移为零。但若每次粒子向某方向移动一定距离时由某种机制阻止它反向移动（即棘轮），则原随机运动被整流，粒子获得净漂移。
该概念可简单地由葡萄糖转运体的工作方式说明（见第 2 章）。无 hexokinase 时，转运体只是交换体，在葡萄糖浓度在膜两侧相同时达稳态。但 hexokinase 对葡萄糖的 ATP 水解与磷酸化能整流葡萄糖的扩散通量，消除回流，从而维持净葡萄糖通量进入胞质。
另一例子是大分子跨膜易位。例如 chaperone 分子 HSP-70（热休克蛋白，分子量 70 千道尔顿）介导蛋白进入 ER 与线粒体。无 HSP-70 时，大分子通过膜孔简单扩散，沿随机游走前移或后退。HSP-70 的工作机制尚未确定，但有一种假说（Elston 2000）认为 HSP-70 位于细胞器内，结合进入细胞器时扩散的蛋白，阻止其从孔滑回，从而形成棘轮。
另一重要的 Brownian ratchet 例子是 polymerization ratchet，图见 Fig. 15.26。能聚合的肌动蛋白丝偶与粒子 P 接触（也可受外力 f）。P 在扩散但不能向左移动太远，因肌动蛋白聚合物挡在那里。然而每隔一段时间，P 的布朗运动把它带到右边足够远，使另一肌动蛋白单体可聚合并延伸肌动蛋白丝。净效应是 P 的运动偏向右边。显然这要满足若干条件：P 必须随机地向右移动足够远使肌动蛋白单体可加入丝中；必须停留足够长时间让肌动蛋白有时间结合；聚合的肌动蛋白必须保持强结合使过程不可逆，即肌动蛋白末端与 P 的碰撞不会使肌动蛋白解离。
要算该系统的负载-速度关系（Peskin et al. 1993）。设 x 是肌动蛋白丝末端到 P 的正距离，p(x, t) 是 P 的概率密度，即 \(\int_a^b p(x, t) dx\) 是 P 在区间 x ∈ [a, b] 内的概率。
聚合物末端到粒子距离的变化只有两种方式：粒子移动到不同位置或肌动蛋白聚合物长度变化。相应地，p(x, t) 可因粒子运动或聚合物长度变化而变化。因粒子运动产生的 p 的通量为
\(J = -D [\partial p/\partial x + (f/(kT)) p]\)（15.108），
其中 k 是 Boltzmann 常数，T 是绝对温度，D 是 P 的扩散系数。这与离子在电场中运动的 Nernst-Planck 关系相同，其中 f 取代 \(q z \partial \phi/\partial x\)。注意 f 的符号使它在指向左时为正。
现设单体以速率 α 结合、以速率 β 解离。可推测解离可独立于 x 发生，但发生时 x 突然增加 δ。类似地，结合发生时 x 突然减小 δ。但只有当空间足够时才能结合，即只有 x > δ 时。
p 的变化率依赖于这些反应。若 x < δ，p 的变化率为
p 的变化率 = 输运率 + x+δ 处结合率 - x 处解离率（15.109），
而 x > δ 时
p 的变化率 = 输运率 + x+δ 处结合率 - x 处解离率 - x 处结合率 + x-δ 处解离率（15.110）。
用数学表达为
\(\partial p/\partial t = D \partial^2 p/\partial x^2 + D f/(kT) \partial p/\partial x + \alpha p(x+\delta, t) - \beta p(x, t), \quad x < \delta\)（15.111），
\(\partial p/\partial t = D \partial^2 p/\partial x^2 + D f/(kT) \partial p/\partial x + \alpha [p(x+\delta, t) - p(x, t)] + \beta [p(x-\delta, t) - p(x, t)], \quad x > \delta\)（15.112）。
因粒子不能跨过 x=0 边界，施无通量条件
\(D \partial p(0, t)/\partial x + D f/(kT) p(0, t) = 0\)（15.113）。
最后要求 p 在 x=δ 处连续可微。
虽然这是 Brownian ratchet 较简单的例子，其完全解是高度非平凡的。这是因为稳态方程是延迟微分方程，必须在无穷半轴上求解，附 x=0 与 x=∞ 边界条件。但可在几个极限情形下理解其工作。
在 α 与 β 相对 D/δ² 小的极限下（见 Exercise 11）可显式算出 p 的稳态解。此时
\(d^2 p/dx^2 + (\omega/\delta) dp/dx = 0, \quad x < \delta \text{ 与 } x > \delta\)（15.114），
\(dp(0)/dx + (\omega/\delta) p(0) = 0, \quad p \text{ 在 } x=\delta \text{ 连续}\)（15.115-15.116），
其中 \(\omega = f \delta/(kT)\)。进一步要求 p → 0 当 x → ∞。该边值问题有解
\(p = (\omega/\delta) e^{-\omega x/\delta}\)（15.117），
故
。现可求平均棘轮速度 v。可结合单体的位置比例为 \(\int_\delta^\infty p(x) dx\)，故丝长因单体结合增加的平均速率为
。类似地，所有丝都可因单体解离而缩短，故丝长因单体解离减小的平均速率为 δβ。两者之差为净平均棘轮速度
\(v = \delta [\alpha \int_\delta^\infty p(x) dx - \beta]\)（15.118）。
把（15.117）代入得力-速度关系的简洁表达式
\(v = \delta [\alpha \exp(-f \delta/(kT)) - \beta]\)（15.119），
停滞力（即 ratchet 速度为零的力）为
\(f_0 = -(kT/\delta) \ln(\beta/\alpha)\)（15.120）。
注意这与 Nernst 方程（2.104）的相似性。还注意 β/α 是单体结合的平衡常数 \(\beta/\alpha = \exp(\Delta G^0/(RT))\)，故
\(f_0 = -\Delta G^0/(\delta N_A)\)（15.121）。
故把粒子反向负载移动所用的能量等于单体结合的自由能。显然 polymerization ratchet 推动负载的必要条件是结合率大于解离率。
可在另一极限——快速反应极限——下研究该 Brownian ratchet。设理想 ratchet：单体的结合瞬时且不可逆地发生当有足够空间时，即当 x 达到 δ 时。故 ratchet 的平均速度是 δ 除以从 x=0 出发扩散到距离 δ 所需的时间。该时间是平均首次出逃时间 T(0)，其中 T(x) 满足
\(D [d^2 T/dx^2 - (f/(kT)) dT/dx] = -1\)（15.122），
（见 2.9.6 节）附边界条件 \(T'(0) = 0\)（因 x=0 边界是反射边界）与 \(T(\delta) = 0\)。解为（见 Exercise 29）
\(T(0) = (\delta^2/D) [(kT/(f \delta))^2 (exp(f \delta/(kT)) - f \delta/(kT) - 1)]\)（15.123），
故
\(v = (D/\delta) [(f \delta/(kT))^2 / (exp(f \delta/(kT)) - 1) - f \delta/(kT)]\)（15.124）。
该负载-速度曲线是负载 f 的单调递减函数。注意但对该模型无停滞力，因假设结合不可逆（结合能为无穷），这当然不对。
Peskin et al. 1993 把该模型应用于 filopod protrusion 与李斯特菌（Listeria monocytogenes）的推进；该基本方案有多种扩展（Mogilner and Oster 1996, 1999；Simon et al. 1992）。
15.10.2 倾斜势（Tilted Potential）
本节给出 Brownian ratchet 的另一近似模型：粒子在 x = xₖ = kδ 处接受"能量踢" ΔG，其他位置在负载 f 下自由扩散；这是 polymerization ratchet 的简化图像。本节在建模时把势能函数 V(x) 取为分段线性"倾斜棘轮势"（tilted ratchet potential），其 V'(x) 由 (15.126) 给出（常数斜率加上 nδ 处的 δ 函数尖峰）；关键特征是当 f = ΔG 时 V 周期化（与"负载恰好被能量补偿"一致）；本节求解稳态 Fokker-Planck 方程（15.125），写出通量 J 的显式（15.131），其极限 (15.133) 给出 f→0 时的速度；平均速度为 ⟨dx/dt⟩ = δJ（15.134）。本节接着讨论"马达拖货物"的 Elston-Peskin 2000 扩展：马达与货物以弹簧 κ 相连，分别有扩散系数 D₁、D₂；κ→∞ 极限下复合物有有效扩散系数 D_c = D₁D₂/(D₁+D₂) 与速度 (15.136)；κ→0 极限下负载恒定、速度由 (15.139) 给出；硬弹簧极限速度总比软弹簧极限小（柔性弹簧让马达更有效）。
有另一有用的 Brownian ratchet 近似模型。不考虑单体的结合与解离，假设在固定位置 \(x = x_k = k\delta\) 粒子 P 被给予"能量踢" ΔG，但其他位置在负载 f 下自由扩散。现 P 的位置的概率密度 p(x, t) 是 Fokker-Planck 方程
\(\partial p/\partial t = \partial/\partial x (V'(x) p) + D \partial^2 p/\partial x^2\)（15.125）的解，其中 V(x) 是势能函数
\(V'(x) = D f/(kT) - D \Delta G/(kT) \sum_n \delta(x - n \delta)\)（15.126）。
Fig. 15.27 中绘出的 V(x) 是分段线性阶梯，常称为倾斜棘轮势（tilted ratchet potential）。
立即可见的一个特征是停滞力为 f = ΔG，因这是 V(x) 周期化时的负载。直观上也合理：此值时负载恰好被所耗能量平衡。
该模型的第二个特征是负载-速度关系可显式计算。求 Fokker-Planck 方程（15.125）的稳态周期解。对 \(x \ne n\delta\)，p(x) 必满足
\((D f/(kT)) p + D dp/dx = -J\)（15.127），
而在 \(x = n\delta\) 处解有跳跃
\(\ln p|_{x=n^-}^{x=n^+} = \Delta G/(kT)\)（15.128），
故
\(p(n\delta^+) = p(n\delta^-) \exp(\Delta G/(kT))\)（15.129）。
为使周期化，需
\(p(0) = p(\delta) \exp(\Delta G/(kT))\)（15.130）。
此外要求
。解为
\(|J| = (D/\delta^2) \omega_l^2 / |(1 - \exp(\omega_0 - \omega_l))/((exp(\omega_0) - 1)(exp(-\omega_l) - 1) + \omega_l (exp(\omega_0 - \omega_l) - 1))|\)（15.131），
其中 \(\omega_0 = \Delta G/(kT), \omega_l = f \delta/(kT)\)（15.132）。进一步
\(\lim_{f \to 0} J = (2D/\delta^2) (exp(\omega_0) - 1)/(exp(\omega_0) + 1)\)（15.133）。
ratchet 的平均速度为
\(\langle dx/dt \rangle = \int_0^\delta J dx = \delta J\)（15.134）。
马达拖货物
倾斜势 Brownian ratchet 起初作为推动负载粒子的 polymerization ratchet 模型提出。但另一解释是描述分子马达沿轨道移动拖动负载。Elston and Peskin 2000 扩展该思想：假设分子马达在倾斜势中运动，负载通过弹簧附在马达上。然后研究马达与负载的速度如何受弹簧柔性影响。
为研究此问题，假设分子马达是有扩散系数 D₁ 的分子，货物是有扩散系数 D₂ 的分子，两者以弹簧常数 κ 的弹簧相连。故分子马达的负载不固定，由马达与货物间距离乘弹簧常数决定。易写马达-货物复合物位置的 Fokker-Planck 方程。Elston and Peskin 用大、小 κ 的渐近分析确定马达速度，但其结果也可用直观物理论证说明。
假设弹簧很硬 κ→∞。无柔性时马达-货物复合物作为单分子运动有有效扩散系数。回忆（第 2 章）摩擦与扩散系数成反比 \(f = kT/D\)，且摩擦可加，故复合物的扩散系数应为
\(D_c = 1/(1/D_1 + 1/D_2) = D_1 D_2/(D_1 + D_2)\)（15.135）。
复合物的速度应是扩散系数为 D_c 的分子的速度，即
\(v = (2D_c/\delta) (exp(\omega_0) - 1)/(exp(\omega_0) + 1)\)（15.136）。
软弹簧极限 κ→0 时，预期负载基本恒定。这是因为货物-马达间分离的小涨落对负载影响很小。货物上的负载必须匹配速度乘摩擦系数，故
\(F_l = (kT/D_2) v, \quad \omega_l = (\delta/D_2) v\)（15.137-15.138）。
这同一负载施于马达。因马达与货物必须有相同平均速度，故
\(v = (D_1/\delta) \omega_l^2 / |(1 - \exp(\omega_0 - \omega_l))/((exp(\omega_0) - 1)(exp(-\omega_l) - 1) + \omega_l (exp(\omega_0 - \omega_l) - 1))|\)（15.139）。
这里有负载与速度的两个关系必须同时满足。因（15.138）是负载与速度的单调递增关系，（15.139）是负载与速度的单调递减关系，两曲线有唯一交点，故速度唯一。
硬弹簧极限与软弹簧极限下速度对参数 ω₀ 的图见 Fig. 15.28。重要观察是软弹簧极限的速度总大于硬弹簧极限。故柔性弹簧比刚性弹簧让马达更有效地运输货物。
15.10.3 闪烁棘轮（Flashing Ratchets）
本节说明 Brownian ratchet 模型虽合理但未提供马达实际工作机制的洞见；为建立更机制性的模型，把 Huxley 横桥的两态（结合/未结合）作为闪烁棘轮的原型：未结合时运动由扩散与外力驱动，结合时还有周期势 V(x) 驱动；因 V(x) 周期，总结合时无净运动；势不对称时即使反向负载也可净漂移。本节给出理想闪烁棘轮的具体模型：势深，每个吸引盆从 nδ 到 (n+1)δ 在 x = nδ + a 处有极小；粒子从 x = a 出发，unbind 时分布为 δ 函数，扩散后变方差 2Dt 的 Gaussian；下次结合时落在右边/左边吸引盆的概率分别为 p_r、p_l（由 erfc 给出（15.140））；平均速度（15.141）包含参数 v(η)（15.142），该函数在 η ≈ 11.5 处取极大（图 15.29）——存在最优切换频率。本节末尾说明：如果结合/解离率与位置无关，势的不对称性是净定向输运的必要条件；但若结合/解离率空间不均匀，则势不必不对称；并以肌动蛋白-肌球蛋白横桥动力学为例——结合位点偏移于弹簧势能极小是定向运动的源。本节最后把闪烁棘轮的框架推广为化学状态 j 的 Fokker-Planck 方程组（15.143），提及其在 Howard 2001、Reimann 2002 等研究中的应用。
虽然上述 Brownian ratchet 模型是分子马达的合理定性模型，但它不提供马达实际工作物理机制的任何洞见。
为建立更机制性的分子马达模型，重新考察肌动蛋白-肌球蛋白横桥的工作方式。在 Huxley 模型中，横桥可处于两态之一：结合或未结合。未结合时其运动由扩散与任何外加负载决定。结合时其运动还受一个力支配，力的大小正比于其偏离优选位置的程度。这是闪烁棘轮模型背后的思想。设有两个构象：结合与未结合，结合与解离速率常数分别为 α、β。未结合态时粒子（或马达蛋白）由简单扩散运动，结合态时还被周期势 V(x) 驱动。因 V(x) 周期，若蛋白总结合则无净运动。但若势不对称，即使反向负载也可能有净漂移。
净运动可能的原因可如下理解。粒子结合时主要被强制位于势阱极小附近；势阱越深，粒子被约束越窄，达平衡越快。粒子未结合时则可自由离开极小，停留时间越长分布越均匀。粒子再结合时，以一定概率留在同一吸引盆，以一定概率进入相邻吸引盆。若势不对称，则粒子进入相邻吸引盆的概率被偏置，某方向优先于另一方向，由势的不对称性决定。故若势阱极小偏向左侧，粒子更可能向左移动。
下面是理想闪烁棘轮的简单模型。假设周期势深，每个吸引盆从 nδ 到 (n+1)δ 在 x = nδ + a 处有极小，故结合的效果是把粒子定位于 x = nδ + a 的极小。设过程从粒子定位于 x = a 开始。则解离时，粒子位置的分布恰好是定位于 x = a 的 δ 函数。扩散使分布变成均值为 x = a、方差 2Dt 的 Gaussian。下次结合时，落在右边吸引盆的概率 p_r 是位于 x = δ 右侧的概率，落在左边的概率 p_l 是位于 x = 0 左侧的概率。故
\(p_r(t) = (1/2) \text{erfc}[(\delta - a)/\sqrt{2Dt}], \quad p_l(t) = (1/2) \text{erfc}[a/\sqrt{2Dt}]\)（15.140）。
因平均未结合时间为 1/α，平均结合时间为 1/β，平均速度（近似假设粒子移动不多于一个位置）约为
\(V = (\delta/(\alpha \beta)) (\alpha + \beta) [p_r(1/\alpha) - p_l(1/\alpha)] = (\delta \alpha/2) (\beta/(\alpha + \beta)) [\text{erfc}(\sqrt{\alpha \delta^2/(2D)} (1 - a/\delta)) - \text{erfc}(\sqrt{\alpha \delta^2/(2D)} (a/\delta))] = (D/\delta) (\beta/(\alpha + \beta)) v(\alpha \delta^2/(2D))\)（15.141），
其中
\(v(\eta) = \eta [\text{erfc}(\sqrt{\eta} a/\delta) - \text{erfc}(\sqrt{\eta} (1 - a/\delta))]\)（15.142）。
函数 v(η) 见 Fig. 15.29，a/δ = 3/4。它是 η 的非单调函数，在 η ≈ 11.5 处取极大。
显然应在结合与未结合态间有最优切换频率。若切换相对扩散速率快，则分布没多少时间从定域极小散开，故移到相邻势阱的机会少。另一方面若切换慢，则大部分结合时间被浪费——因不对称势把粒子定域后，粒子没必要保持结合。
闪烁棘轮的文献中通常假设驱动势不对称。若结合与解离率与位置无关，这是净定向输运的必要条件。但若结合与解离率空间不均匀，则势不必不对称。对称性可由结合位点相对势阱位置的安排破坏。故例如肌动蛋白-肌球蛋白横桥动力学——其中力假设由简单线性弹簧驱动——有定向运动是因为横桥结合位点由横桥构象变化偏移于弹簧势能极小。
闪烁棘轮的更详细分析需考察相应 Fokker-Planck 方程。设有若干化学状态，状态间跃迁率由 \(k_{ij}(x)\) 给出。进一步假设在每个化学态分子受势 \(\psi_j(x)\) 支配。则控制 Fokker-Planck 方程为
\(\partial p_j/\partial t = \partial/\partial x \{D [(\psi_j'(x)/(kT)) + (f/(kT))] p_j + \partial p_j/\partial x\} + \sum_i k_{ij}(x) p_i - \sum_i k_{ji} p_j\)（15.143），
其中 \(p_j(x, t)\) 是 t 时刻位于 x 处处于状态 j 的概率分布。例如沿用 Huxley 横桥模型的肌球蛋白马达模型有两个态：结合与未结合，有空间周期结合与解离率 f(x)、g(x)，有周期对称势 ψ(x)。
该一般框架已用于许多真实与一般性分子马达研究。参见 Howard 2001 或 Reimann 2002 及其参考文献。
本章个人批注
本章的论证主轴是"把肌肉的机械行为还原为横桥动力学的偏微分方程"，并按此线索把看似不同的工作（Hill 的力-速度经验模型、Huxley 1957 的两态横桥模型、Lacker-Peskin 的连续结合位点模型、Hai-Murphy 的四态平滑肌模型、Huxley-Simmons 的两态位点模型、闪烁棘轮）纳入一个偏微分方程族的不同取参或不同假设。这一线索令人印象深刻，但我在读 15.4.3 时意识到一个反直觉点：Huxley 模型的速率函数 f、g 是先验的——没有从生物化学直接推得；而 15.4.3 的"逆问题"实质是用 Hill 1938 的力-速度数据反推 f、g、r 的具体函数形式，这等于把 Hill 当作"被解释的现象"而不是独立模型。这与我对"理论物理-实验物理"关系的直觉（先有微观机制，再推出宏观可观测）恰好相反——Keener 显然接受"机制可以是从现象反推的"，这是数学生理学的一个范式特征。
第二个我反复琢磨的点是 latch state。15.8 中 Hai-Murphy 模型指出：当肌球蛋白在结合态被去磷酸化时，横桥进入 latch——不能主动施力（循环不能进行）但也不能松弛（仍结合）。这意味着平滑肌能以很少 ATP 维持张力。这对我读 15.10 关于分子马达的讨论很有用：分子马达的总效率（ATP→机械功）在 latch 思想下被某种"被动维持"机制所放大。这与 15.7 体外检测中"Pate-Cook 1991 的多肌球蛋白极限下速度 v ≈ g₂h/2"形成对照——后者强调"分子数多时速度增加"，前者强调"分子数少时能量消耗少"。两个效应是否在同一个生理系统里同时利用？是值得想的问题。
第三个我注意到的点是 Huxley-Simmons 模型与 15.4.3 的统一：15.4.3 用 Laplace 变换从力-速度曲线反解 g、r；15.6.2 用 Eyring 速率理论从势能图直接构造 r(x) 形状。两者方法完全不同但都给出"恢复力作为横桥位移的函数"。若两者在数学上等价，则 Eyring 框架是 15.4.3 逆问题的一个特例（假设势能形状已知）。我没有在书中看到这个统一性被明确点出，但它显然存在。Huxley 1957 与 Huxley-Simmons 1971 的命名巧合之下，Huxley 本人似乎早已在不同的精度上讨论这个问题。
最后是 15.10.2 中"柔性弹簧让马达更高效"的反直觉结论。我对此的第一反应是怀疑：直觉上刚性连接应该更"直接"地把马达运动传给货物。但 Elston-Peskin 的论证是：刚性连接意味着复合物的有效扩散系数受限于较慢的 D_c（而非任一 D_i），而柔性连接允许马达与货物在负载上"解耦"——马达在周期势中以高速运行，货物只承受稳定负载。直觉上与"波纹管管道"类似：硬管里流体被管壁的弹性限制，软管里流体可以更自由。这一直觉可能有物理基础，但需要更仔细的论证。
与上下章的衔接（一段话）
第 15 章在 Keener 整本书的脉络中位于"循环与呼吸之后、内分泌之前"——前 14 章建立了从亚细胞（生化反应、膜离子通道、钙动力学）到器官尺度（循环系统、心脏、血液、呼吸）的完整图景，但都没有论及"机械力的产生"；第 15 章是"从电/化学信号到机械力"的转折点。结构上本章与第 12 章（心脏）紧密呼应——12 章讨论心肌的电生理与 Ca²⁺ 动力学，本章 15.1 重新叙述兴奋-收缩耦联；15.8 给出平滑肌（血管、气道、消化道等的肌肉）的 Hai-Murphy 模型，又与第 11 章（循环）、第 18 章（胃肠道）形成跨章节连接。本章末尾 15.10 的分子马达则把肌肉建模延伸到细胞内运输（kinesin、dynein）——这是与第 3 章（膜通道）平行的"能量转换"主题：膜通道把化学势转为电势，分子马达把化学势转为机械功。下一章 16 章转向内分泌系统，把"长程化学信号"作为另一类调控引入——它与本章的肌肉/机械力主题形成对照：肌肉是"快速、定向的力产生"，内分泌是"慢速、弥散的化学调控"。