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第二十章：内耳（The Inner Ear）

书籍信息：Keener & Sneyd，《数学生理学》（第二版：系统生理学），Springer 2009

一、引言与内耳结构概述

哺乳动物的耳朵由三个主要部分组成：外耳、中耳和内耳（如图20.1A所示）。外耳由软骨性耳廓构成，包含一个共振腔，连接至耳道并最终到达鼓膜。外耳对声波进行初步滤波，在2至7 kHz区域增加鼓膜处的声压增益，同时还辅助声音定位。例如蝙蝠具有高度发达的耳廓，具有高度的方向选择性。

中耳的功能是将声波振动从鼓膜传递到耳蜗。由于耳蜗液体的阻抗远高于空气，中耳还起到阻抗匹配装置的作用，将鼓膜的能量聚焦到耳蜗的卵圆窗上。如果没有阻抗匹配，声波在空气中的大部分能量将被耳蜗液体反射。阻抗匹配通过三块小骨——锤骨、砧骨和镫骨——连接鼓膜和卵圆窗来实现。鼓膜的表面积远大于卵圆窗，骨骼起到杠杆作用，以速度换取力量增加，从而在卵圆窗处实现能量集中。

内耳中发生了听觉的核心事件。前庭器官（半规管和耳石器官）也位于内耳，但其主要功能是检测运动和加速度，而非声音。耳蜗是一个长约35毫米的管状结构，纵向分为三个隔室并卷曲成螺旋状（如图20.1B）。三个隔室分别是前庭阶（scala vestibuli）、鼓阶（scala tympani）和中阶（scala media），它们共同缠绕成螺旋并保持空间方位。Reissner膜将前庭阶与中阶分开，中阶又通过螺旋缘和基底膜与鼓阶分开。前庭阶和鼓阶充满外淋巴液（perilymph），其成分类似于细胞外液，而中阶充满内淋巴液（endolymph），具有高K⁺浓度和低Na⁺浓度。

声波通过中耳由镫骨聚焦到前庭阶的卵圆窗上。外淋巴中的波沿着前庭阶传播，在基底膜和鼓阶中产生互补波。在耳蜗末端，前庭阶和鼓阶之间的开口——蜗孔（helicotrema）——平衡两个隔室中的局部压力。由于外淋巴基本上不可压缩，鼓阶也必须有一个类似于卵圆窗的开口；否则质量守恒将阻止镫骨的运动。鼓阶的开口称为圆窗。镫骨在卵圆窗处的向内运动由圆窗处液体的相应向外运动来补偿。

声音向电脉冲的转换由Corti器（organ of Corti）完成（如图20.2B），它位于基底膜上方。Corti器中的毛细胞顶部有毛伸出，这些毛接触位于Corti器上方的盖膜（tectorial membrane）。基底膜上的波在这些毛上产生剪切力，进而导致毛细胞膜电位的变化。这种变化被传递到神经细胞，再传递到大脑。

二、频率调谐（Cochlear Macromechanics）

耳蜗的任务是识别声波的组成频率，从而识别声音。不同动物实现这一功能的方式分为三种主要类型：毛细胞的机械调谐、基底膜的机械调谐和毛细胞的电调谐。

最早频率调谐理论之一是Helmholtz（1875年）提出的，他认为耳朵由一组尖锐调谐的元件组成，每个元件以特定频率共振。虽然这远非完整的故事，但共振起着重要作用。例如，在许多蜥蜴中，毛细胞上的毛束长度从底部到顶部系统性地增加。就像较长的弦产生较低音高的音符一样，较长的毛细胞束对较低频率的输入优先响应，而较短的束则调谐到较高的频率。因此，输入频率可以通过最大刺激的位置来确定。在哺乳动物中，基底膜本身充当频率分析器。

第三个调谐机制源于毛细胞膜上离子通道的特性。每个毛细胞都是一个电共振器，具有带通频率响应。产生最大反应的输入频率是毛细胞生物物理性质的函数，这些性质沿耳蜗长度系统性地变化，使耳蜗能够根据最大反应的位置来区分频率。

在哺乳动物中，镫骨的振动在基底膜上产生具有特定形状的波。波的振幅包络先增加后减小，波包络峰的位置取决于刺激的频率。波速随着沿膜移动而减小，导致相位持续减小，表观频率增加。低频刺激的波包络在耳蜗顶部（靠近蜗孔处）达到峰值，而随着刺激频率增加，包络峰向耳蜗底部移动。

基底膜振幅是距镫骨距离和刺激频率的二维函数。von Békésy的实验数据显示，基底膜的每个部位对某个频率响应最强，随着频率增加，最大反应部位向镫骨移动。耳蜗通过最大振幅所在的基底膜位置来确定输入信号的频率，即所谓的听觉位置理论。

基底膜的名称具有误导性，因为它不是真正的膜。这体现在当它被切开时，边缘不会回缩。因此它不受张力；运动的阻力来自弯曲弹性。基底膜的刚度从底部到顶部呈指数下降，特征长度约为7毫米。虽然耳蜗的宽度从底部到顶部减小，但基底膜的宽度在这个方向上增加。

三、耳蜗模型：流体运动方程

耳蜗周围围绕基底膜的液体是不可压缩的，假设是无粘性的。该流体的运动方程是众所周知的，在许多地方都有推导。

设 \(\mathbf{u} = (u_1, u_2, u_3)\) 为流体速度，\(p\) 为压力，\(\rho\) 为流体密度。固定体积 \(V\) 中的流体质量只能通过流体通过体积边界的通量来改变：

\[\frac{d}{dt} \int_V \rho \, dV = -\int_S \rho (\mathbf{u} \cdot \mathbf{n}) \, dS\]

其中 \(S\) 是 \(V\) 的表面，\(\mathbf{n} = (n_1, n_2, n_3)\) 是指向 \(V\) 外侧的单位法向量。类似地，固定域 \(V\) 中流体的动量只能响应外力或通过域边界的动量通量而改变（对于无粘性流体）：

\[\frac{d}{dt} \int_V \rho u_i \, dV = -\int_S [(\mathbf{u} \cdot \mathbf{n})\rho u_i + p n_i] \, dS\]

使用散度定理将面积分转换为体积分，得到：

\[\int_V \left[\frac{\partial \rho u_i}{\partial t} + \rho \nabla \cdot (u_i \mathbf{u}) + \frac{\partial p}{\partial x_i}\right] dV = 0\]
\[\int_V \left[\frac{\partial \rho}{\partial t} + \nabla \cdot \mathbf{u}\right] dV = 0\]

由于 \(V\) 是任意的，且假设密度 \(\rho\) 是常数，可得：

\[\rho \frac{\partial \mathbf{u}}{\partial t} + \rho(\nabla \cdot \mathbf{u})\mathbf{u} + \nabla p = 0\]
\[\nabla \cdot \mathbf{u} = 0\]

当流体运动幅度较小时，非线性项可以被忽略，得到：

\[\rho \frac{\partial \mathbf{u}}{\partial t} + \nabla p = 0\]
\[\nabla \cdot \mathbf{u} = 0\]

一个重要的特例是当 \(\mathbf{u} = \nabla \phi\)（无旋流动），此时：

\[\rho \frac{\partial \phi}{\partial t} + p = 0\]
\[\nabla^2 \phi = 0\]

四、基底膜作为谐振子模型

最简单的耳蜗模型将上述方程与阻尼受迫谐振子方程相结合。在Lesser和Berkley（1972）的模型中，耳蜗被假设具有如图所示的结构。设下标1和2分别表示上隔室和下隔室中的量，我们有：

\[\rho \frac{\partial \phi_1}{\partial t} + p_1 = \rho \frac{\partial \phi_2}{\partial t} + p_2 = 0\]
\[\nabla^2 \phi_1 = \nabla^2 \phi_2 = 0\]

基底膜的每个点都被建模为一个简单的阻尼谐振子，其质量、阻尼和刚度沿膜长度变化。因此，膜的任何部分的运动都被假定为独立于膜相邻部分的运动，因为没有直接的横向耦合。基底膜的位置 \(y = \eta(x, t)\) 由下式指定：

\[m(x)\frac{\partial^2 \eta}{\partial t^2} + r(x)\frac{\partial \eta}{\partial t} + k(x)\eta = p_2(x, \eta(x,t), t) - p_1(x, \eta(x,t), t)\]

其中 \(m(x)\) 是基底膜的单位面积质量，\(r(x)\) 是其阻尼系数，\(k(x)\) 是其单位面积刚度（胡克力常数）。

边界条件要求流体速度在边界处与边界速度匹配：

\[\frac{\partial \eta}{\partial t} = \frac{\partial \phi_1}{\partial y} = \frac{\partial \phi_2}{\partial y}, \quad y = \eta(x,t), \quad 0 < x < L\]

进一步假设在顶部没有垂直运动：

\[\frac{\partial \phi_1}{\partial y} = 0, \quad y = l, \quad 0 < x < L\]

在频域中，我们得到方程：

\[\nabla^2 \hat{\phi} = 0, \quad \hat{p} + i\omega\rho \hat{\phi} = 0\]
\[\frac{\partial \hat{\phi}}{\partial y} = i\omega \hat{\eta}, \quad i\omega \hat{\eta} Z = -\hat{p}, \quad y = 0\]

其中 \(Z = i\omega m + r + k/(i\omega)\) 是阻抗。

通过无量纲化，我们得到：

\[\nabla^2 \phi = 0\]
\[\frac{\partial \phi}{\partial y} = \frac{2\phi}{Z}, \quad y = 0\]
\[\frac{\partial \phi}{\partial x} = 1, \quad x = 0\]
\[\frac{\partial \phi}{\partial x} = 0, \quad x = 1\]
\[\frac{\partial \phi}{\partial y} = 0, \quad y = \sigma\]

五、长波与短波近似模型

浅水近似

在浅水近似中，假设基底膜上波的波长大于耳蜗的深度。波恩阶段，所有波长项的 \(n\) 使得 \(nl/L \ll 1\)，因此 \(\tanh(2\pi nl/L) \approx 2\pi nl/L\)，得到：

\[-i\omega \eta \approx -\frac{l}{i\omega\rho} \sum_{n=-\infty}^{\infty} \alpha_n \left(\frac{2\pi n}{L}\right)^2 e^{2\pi inx/L}\]

这导致：

\[-i\omega \eta \approx \frac{l}{i\omega\rho} \frac{d^2 p}{dx^2}\]

结合边界条件，我们得到关于 \(p(x)\) 的方程：

\[Y(x)p(x) = \frac{l}{i\omega\rho} \frac{d^2 p(x)}{dx^2} + \eta_0 \delta_0(x) - \eta_L \delta_L(x)\]

对于缓慢变化的 \(Y(x)\)，重新缩放空间 \(x = z/q\)，将其转化为无量纲形式：

\[\frac{d^2 p}{dz^2} + g^2(z)p(z) = 0\]

其中 \(g^2(z) = -\frac{i\omega\rho Y(z/q)}{lq^2}\)。

使用多尺度分析，得到的解为：

\[p(x) = \phi^{-1/2} \left[A_1 \exp\left(i \int_0^x \phi(s) ds\right) + B_1 \exp\left(-i \int_0^x \phi(s) ds\right)\right]\]

其中 \(\phi(x) = \sqrt{-\frac{i\omega\rho Y(x)}{l}}\)。

深水近似

深水或短波近似假设膜波的波长相对于耳蜗深度是短的。富立叶展开只包含高频项，\(\tanh(2\pi nl/L) \approx \text{sign}(n)\)。这导致压力分解为正频率和负频率部分：

\[p_+(x) = \sum_{n=0}^{\infty} \alpha_n e^{2\pi inx/L}\]
\[p_-(x) = \sum_{n=-\infty}^{-1} \alpha_n e^{2\pi inx/L}\]

它们满足：

\[\pm \frac{1}{\omega\rho} \frac{dp_\pm}{dx} \approx Y(x)p_\pm(x)\]

这些一阶线性方程可以直接积分：

\[p_\pm(x) = A_\pm \exp\left[\pm\omega\rho \int_0^x Y(\zeta) d\zeta\right]\]

膜位移由下式给出：

\[\eta = -i\rho\eta_0 Y(x) \exp\left[-\omega\rho \int_0^x Y(\zeta) d\zeta\right]\]

六、毛细胞的电共振

在许多低等脊椎动物中，频率分解不是由基底膜上的波完成，而是由毛细胞本身完成。毛细胞对特定频率的刺激优先响应，这种带通响应由毛细胞膜上的离子通道介导。

每个毛细胞顶部是毛束，一组相互通过尖端细纤维（称为尖端连杆）连接的静纤毛。每个静纤毛是刚性的，响应于施加在尖端的力时绕其基部旋转。假设尖端连杆像弹性弹簧一样直接连接到离子通道，当毛束向一个方向偏转时，尖端连杆拉开通道，而当毛束向相反方向偏转时，尖端连杆放松并允许通道关闭。对这些机械敏感离子通道是非选择性的，通过这些通道的电流调节导致超极化或去极化。膜电位然后被其他离子通道调节，包括K⁺通道、Ca²⁺敏感K⁺通道和电压敏感Ca²⁺通道。

响应于阶跃电流输入，毛细胞的膜电位表现出阻尼振荡，周期和振幅取决于阶跃大小。因此，每个细胞有一个自然振荡频率，对相似频率的刺激响应最好。

电学回路模拟

响应于电流输入 \(I\)，电压 \(V\) 由下式给出：

\[\frac{d^2 V}{dt^2} + \gamma \frac{dV}{dt} + \omega_0^2 V = f(t)\]

其中：

\[\gamma = \frac{g_p}{C_m} + \frac{R}{L}\]
\[\omega_0^2 = \frac{g_p R + 1}{LC_m}\]
\[f(t) = \frac{1}{C_m} \frac{dI}{dt} + \frac{IR}{LC_m}\]

当 \(f(t) = e^{i\omega t}\) 时，\(V = V_1(\omega)e^{i\omega t}\)，其中：

\[V_1(\omega) = \frac{1}{\omega_0^2 - \omega^2 + i\gamma\omega}\]

\(|V_1|\) 具有带通频率响应，在 \(\hat{\omega}\) 处最大，其中 \(\hat{\omega}^2 = \omega_0^2 - \gamma^2/2\)。品质因子 \(Q = \omega_0/\gamma\) 衡量调谐程度，\(Q\) 越大，频率选择性越好。

机制模型

Hudspeth和Lewis（1988a,b）基于一系列实验构建了电共振的详细模型。他们得出结论，Ca²⁺敏感K⁺电导、电压敏感Ca²⁺电导和泄漏电导的组合足以定量解释这些细胞中的频率调谐。

机械偏转毛束会打开毛束中的换能通道，允许正离子（主要是K⁺）进入。随之而来的细胞去极化激活电压门控Ca²⁺通道，细胞内Ca²⁺浓度升高。这又打开Ca²⁺敏感K⁺通道。K⁺离子流出细胞，细胞复极化。Ca²⁺平衡由将Ca²⁺从毛细胞中移出的泵维持。

七、非线性耳蜗放大器

负刚度、适应与振荡

牛蛙囊毛细胞的毛束表现出自发性抽搐或振荡，当被共振频率的刺激夹带时，响应振幅约为初始刺激的两倍。这种自发性振荡的一个可能机制基于毛束在微小位移时具有负刚度这一事实。

典型的弹簧具有正刚度：从静止位置扰动时，弹簧施加试图恢复静止位置的力。但牛蛙囊毛束有一个非常有趣的反应：小正位移导致负力，倾向于增加位移，导致正反馈和不稳定的静止状态。同样，负位移导致正力。因此存在两个稳定的静止状态：一个具有正位移，一个具有负位移。

此外，毛束表现出适应，类似于光感受器的适应。如果外部施加固定位移，力-位移曲线会水平和垂直移动，使施加位移的位置进入负刚度区域。因此，对阶跃增加的负载的响应是初始大力增加，随后较慢的松弛。如果维持的位移足够大，力-位移曲线的这种变化导致两个稳定状态在鞍结分岔中消失。

自发性振荡因此可以产生。当毛束试图保持在正位移的稳定静止状态时，力-位移曲线逐渐适应，向上和向右移动，直到这个稳定静止状态不再存在。然后毛束被迫翻转到另一个稳定静止状态（在负位移处），随后过程反向重复。这导致自发性振荡，毛束在两个稳定静止状态之间交替翻转，力-位移曲线不断适应。

非线性压缩与Hopf分岔

耳蜗的另一个重要特征是低振幅信号比较高振幅信号调谐更尖锐，因此表现出更大的频率选择性。此外，没有可听声音的耳蜗响应是线性的；耳蜗响应本质上是韭线性的。

Eguíluz等人（2000）表明，响应接近Hopf分岔可以解释这两个特性。Hopf分岔的标准形式方程为：

\[\frac{dx}{dt} = \mu x - \omega_0 y - (x^2 + y^2)x\]
\[\frac{dy}{dt} = \omega_0 x + \mu y - (x^2 + y^2)y\]

或在复数形式中：

\[\frac{dz}{dt} = (\mu + i\omega_0)z - |z|^2 z\]

该系统在 \(\mu = 0\) 处有Hopf分岔，在分岔处出现的振荡周期为 \(2\pi/\omega_0\)，形式为 \(z = \sqrt{\mu}e^{i\omega_0 t}\)。

如果我们用形式为 \(\alpha e^{i\omega t}\) 的强迫项驱动这个振子，并寻找形式为 \(z = Ae^{i(\omega t + \phi)}\) 的解，可得：

\[(iA(\omega - \omega_0) - \mu A + A^3)e^{i\phi} = \alpha\]

对于给定的刺激强度（给定 \(\alpha\)），我们可以将振幅 \(A\) 作为刺激频率 \(\omega\) 的函数作图。当 \(\alpha\) 小时，响应具有尖锐的频率调谐，在共振频率 \(\omega = \omega_0\) 处，振幅表现出非线性压缩。这与实验数据中看到的行为在性质上是相同的。在Hopf分岔点（即 \(\mu = 0\)），\(A\) 依赖于输入振幅的立方根，因此响应是非线性压缩的。

八、公式汇总表

编号 公式名称 公式 描述
(20.1) 质量守恒 \(\frac{d}{dt}\int_V \rho dV = -\int_S \rho(\mathbf{u} \cdot \mathbf{n}) dS\) 流体质量守恒方程
(20.5) 动量守恒 \(\rho \frac{\partial \mathbf{u}}{\partial t} + \rho(\nabla \cdot \mathbf{u})\mathbf{u} + \nabla p = 0\) 无粘性流体动量方程
(20.6) 不可压缩条件 \(\nabla \cdot \mathbf{u} = 0\) 流体不可压缩性
(20.9) 速度势与压力 \(\rho \frac{\partial \phi}{\partial t} + p = 0\) 无旋流动的压力关系
(20.10) Laplace方程 \(\nabla^2 \phi = 0\) 速度势满足的方程
(20.13) 基底膜振动方程 \(m(x)\frac{\partial^2 \eta}{\partial t^2} + r(x)\frac{\partial \eta}{\partial t} + k(x)\eta = p_2 - p_1\) 阻尼受迫谐振子
(20.85) 电共振方程 \(\frac{d^2 V}{dt^2} + \gamma \frac{dV}{dt} + \omega_0^2 V = f(t)\) 毛细胞电学响应
(20.91) 品质因子 \(Q = \omega_0 / \gamma\) 频率选择性度量
(20.108) Hopf分岔方程 \(\frac{dx}{dt} = \mu x - \omega_0 y - (x^2 + y^2)x\) Hopf分岔标准形
(20.110) 复数Hopf方程 \(\frac{dz}{dt} = (\mu + i\omega_0)z - \|z\|^2 z\) Hopf分岔复数形式

九、关键概念与生理意义

本章介绍了内耳特别是耳蜗的数学生理学模型，主要包括以下几个关键方面：

1. 耳蜗的结构与功能：耳蜗通过机械波在基底膜上的传播实现频率分析。低频声音在顶部（蜗孔附近）引起最大振动，而高频声音在底部（卵圆窗附近）引起最大振动。这被称为位置理论，是听觉频率分辨的基础。

2. 流体-结构耦合：耳蜗模型的核心是将无粘性不可压缩流体的运动方程与基底膜的弹性振动方程耦合。这种耦合产生了沿着基底膜传播的行波，其特性取决于刺激频率。

3. 长波与短波近似：浅水（长波）近似和深水（短波）近似提供了对耳蜗波行为的解析理解。虽然两种方法各有优缺点，但都成功捕捉了波包络随频率移动的基本特征。

4. 电共振：在低等脊椎动物中，毛细胞通过离子通道的电学特性实现频率选择性。电压门控和Ca²⁺门控K⁺通道的组合产生电共振，使细胞对特定频率的刺激响应最强。

5. 非线性放大：活体耳蜗表现出惊人的敏感性和频率选择性，这被认为是由于毛细胞的主动机械放大作用。负刚度、适应和Hopf分岔等非线性动力学特性为理解这些现象提供了理论基础。

6. 数学方法：本章广泛使用了多尺度分析、Fourier级数、渐近展开等数学工具来处理耳蜗模型的复杂偏微分方程。

本笔记基于《数学生理学》（第二版：系统生理学）第20章内容整理而成。