第十九章：视网膜与视觉
读书笔记
书籍信息：Keener & Sneyd，《数学生理学（II：系统生理学）》，Springer，2009年，第二版。
一、视网膜与视觉系统概述
视觉系统无疑是人类大脑获取周围环境信息的最重要系统，也是最复杂的生理系统之一。在脊椎动物中，光线通过晶状体进入眼睛，被光感受器中的光敏色素感知，转化为电信号，然后通过视网膜各层传回视神经，再经视觉核团到达大脑皮层。在每个阶段，信号都要经过复杂的生化反馈和神经反馈系统，而这些机制的大部分至今仍未被完全理解。
尽管不同物种的眼睛在细节上存在很大差异，但许多重要特征在质上是一致的。最显著的特征之一是视觉系统对背景光的适应能力。随着背景光水平的增加，视觉系统的灵敏度降低，这使得眼睛能够在极宽的光强度范围内工作。从昏暗的星光夜晚到明亮的日光，背景光水平变化可达10个数量级（Hood and Finkelstein，1986），然而我们的眼睛在这个范围内都能正常运作而不会因光线过强而饱和。视觉系统通过确保其灵敏度与背景光水平近似成反比来实现这一功能，这种关系被称为韦伯定律（Weber定律，1834年）。
由于这种适应机制，眼睛对光水平的变化比对稳定输入更敏感。当一束与空间无关的光脉冲照射整个眼睛时，视网膜的反应是在开始时出现大幅信号，然后下降到一个较低的稳定水平。同样，在脉冲结束时，会出现一个大的负向瞬态，然后恢复到稳定水平。在稳态条件下对瞬态的反应是抑制性反馈或自抑制的特征，这种反馈发生在视网膜的多个层面。此外，视网膜对特定频率的闪烁光敏感，最敏感频率是背景光水平的函数。
适应也表现在空间上。当在视网膜上施加一个与时间无关的光条时，反应在图案的边缘处最大。这些反应变化被称为马赫带（Mach bands），是由侧向抑制引起的，侧向抑制在空间中扮演着与自抑制在时间中类似的角色。例如，在视野中均匀明亮部分的内部，神经元受到来自各方的抑制，而靠近边缘的区域从其昏暗的邻近区域受到的抑制较少，因此显得更亮。侧向抑制的效果可以在图19.1的白交叉点处观察到。
二、视网膜光适应
2.1 韦伯定律与对比度检测
视网膜的第一个处理阶段发生在视网膜，这是一个由至少五种主要神经元细胞类型组成的结构（图19.2）。进入眼睛后，光线穿过视网膜的所有细胞层，然后被最后一层细胞中的光感受器内的光敏色素吸收。光感受器有两种：视杆细胞（rods），在弱光条件下工作；视锥细胞（cones），在强光条件下工作并检测颜色。
在黑暗中，光感受器的静息膜电位约为-40 mV，它们在光照下会发生超极化。光反应是分级的，更大的光刺激导致更大的超极化。这与典型神经元不同，典型神经元中动作电位是去极化且全有或全无的。光感受器与水平细胞和双极细胞都有连接。每个水平细胞与许多光感受器（通常还有双极细胞）连接，并通过缝隙连接与其他水平细胞耦合。双极细胞形成更直接的通路，将光感受器反应与神经节细胞连接，但这也是一种简化。无长突细胞只与双极细胞和神经节细胞连接，其精确功能尚不清楚。神经节细胞（与光感受器和水平细胞不同，它们产生动作电位）是视网膜的输出阶段，形成视神经。
韦伯定律描述了在心理物理实验中，阈值随着背景光水平的增加而增加的现象。相对灵敏度\(\delta I/I\)（其中\(\delta I\)是叠加在背景\(I\)上的最小可检测闪烁的亮度）在一定范围的背景光水平上近似恒定。韦伯定律是对比度检测的基础，因为根据韦伯定律，细胞的反应与\((I_Ro - I_Rb)/(I_Rb) = (R_o - R_b)/R_b\)成正比，这仅依赖于场景中的对比度。
2.2 强度-响应曲线与Naka-Rushton方程
光适应在光感受器中的实验结果可以通过Naka-Rushton方程很好地描述：
其中\(R_{peak}\)是反应的峰值，\(R_{max}\)是饱和闪烁的最大响应，\(I\)是闪烁的强度，\(I_0\)是背景光水平。当\(I = \sigma\)时，响应达到半最大值。实验观察到，随着\(I_0\)增加，\(\sigma\)也增加。
强度-响应曲线对于理解光适应特别重要。对于固定的背景光水平\(I_0\)，考虑对一连串叠加的光闪烁（正或负）的响应，将闪烁反应的峰值对闪烁强度作图。完整的闪烁反应系列可以用Naka-Rushton方程描述：
作为模板，通过左右和向下移动来描述更高的背景光水平。
2.3 灵敏度定义
灵敏度\(S\)定义为：
如果\(V\)满足Naka-Rushton方程，则：
定义\(S_D\)为黑暗中的灵敏度，则\(S_D = V_{max}/\sigma(0)\)，因此：
如果\(\sigma\)是\(I_0\)的线性递增函数，即\(\sigma = \sigma_D + kI_0\)，则：
当\(I_0\)很大时，\(S/S_D\)与\(1/I_0\)成正比，这就是韦伯定律。
三、光感受器生理学
3.1 光转导的初始级联反应
由于从图19.3的实验结果知道适应发生在单个光感受器水平，我们需要构建光感受器生物化学和电生理学的模型来了解这种适应是如何产生的。脊椎动物光感受器由两个主要部分组成：含有光敏色素的外段和含有必要细胞器的内段。连接过程称为轴突，连接内段与突触小球。
在黑暗中，静息膜电位约为-40 mV。电流由Na\(^+\)和Ca\(^{2+}\)离子携带，通过外段中对光敏感的通道流入细胞，并由K\(^+\)离子通过内段中的K\(^+\)通道流出。在黑暗中，Na\(^+\)-K\(^+\)泵位于内段，每进入2个K\(^+\)排出3个Na\(^+\)；Na\(^+\)-Ca\(^{2+}\)，K\(^+\)交换器位于外段，每排出1个Ca\(^{2+}\)和1个K\(^+\)进入4个Na\(^+\)。
光反应始于光子撞击光敏色素，引发一系列反应，导致视紫红质的激活及其随后与G蛋白转导蛋白（transducin）的结合。结合的转导蛋白交换一个GDP分子为GTP，然后与cGMP-磷酸二酯酶（PDE）结合，将其激活为PDE\(^*\)。由于PDE\(^*\)水解cGMP的速率比PDE快，这导致[cGMP]下降，随后一些对光敏感的通道关闭。
3.2 光适应模型
光适应是一个高度复杂的过程，由许多相互作用机制产生，但毫无疑问最重要的参与者是细胞质游离Ca\(^{2+}\)浓度。当对光敏感的通道关闭时，Ca\(^{2+}\)的进入受到限制，因为约20-30%的对光敏感电流由Ca\(^{2+}\)携带。然而，由于Na\(^+\)-Ca\(^{2+}\)，K\(^+\)交换器继续运作，细胞内Ca\(^{2+}\)下降。Ca\(^{2+}\)的减少增加了称为鸟苷酸环化酶的酶活性，从而增加cGMP的产生。因此，Ca\(^{2+}\)减少导致cGMP产生速率增加，重新打开对光敏感的通道，完成反馈回路。
对于视锥细胞中的光适应，模型方程为：
其中\(x = [cGMP]/[cGMP]_{dark}\)，\(y = Ca^{2+}/Ca^{2+}_{dark}\)，\(z = Na^+/Na^+_{dark}\)。
四、两栖动物视杆细胞适应模型
Hamer（2000a，b）构建了蝾螈视杆细胞的光适应模型。该模型与上述视锥细胞适应模型有两个主要区别：首先，它更详细地描述了Ca\(^{2+}\)缓冲；其次，它只对光电流建模，而不是电压。
初始级联反应建模为两个反应：
Ca\(^{2+}\)（\(c\)）和cGMP（\(g\)）浓度是唯一的其他模型变量。cGMP的产生速率依赖于\(c\)：
4.1 单光子响应
光转导最显著的特征之一是视杆细胞不仅能响应单个光子，而且以可重复的方式响应。单个 rhodopsin分子介导的单光子响应位于任何1000-2000个盘表面上的随机位置。由于单个分子的寿命必然是随机的，如何产生可重复的单光子响应？
如果单个视紫红质分子的衰减是泊松过程，速率为\(k_0\)，则分子在时间\(t\)仍处于激活状态的概率为\(P_{R^*}(t) = e^{-k_0 t}\)。这种激活时间分布的均值和标准差都等于\(1/k_0\)，因此变异系数\(\sigma/\mu = 1\)。
然而，实际上视紫红质通过一系列磷酸化步骤失活，这大大降低了变异。假设最大有\(n\)个磷酸化位点，当所有位点都被磷酸化时视紫红质失活。相应的马尔可夫模型为：
当所有\(ki\)相等时，变异系数为：
随着磷酸化步骤数量的增加，变异系数减小。
五、侧向抑制
5.1 Hartline-Ratliff方程
到目前为止，我们只考虑了个别光感受器的反应。然而，视网膜中的空间相互作用也在调节光反应中发挥重要作用。Hartline和Ratliff提出了描述侧向抑制下光感受器稳态反应的Hartline-Ratliff方程。如果\(r_p\)是第\(p\)个光感受器的反应，\(e_p\)是施加在第\(p\)个光感受器上的兴奋，则：
其中\(K_{p,j}\)是从第\(j\)个光感受器到第\(p\)个光感受器的抑制耦合系数，\(r_j^0\)是低于该值时第\(j\)个光感受器的反应不能抑制第\(p\)个光感受器的阈值。
5.2 Peskin简单模型
假设\(E\)是光对光感受器的兴奋，\(I\)是来自邻近细胞的抑制。光感受器反应为\(R = E - I\)。光刺激\(L\)引起光感受器兴奋\(E\)，\(E\)随时间常数\(\tau\)衰减。光感受器反应\(R\)输入抑制细胞层，抑制通过扩散横向传播，模型方程为：
对于空间均匀的光刺激，模型简化为常微分方程组，响应是初始峰值 followed by decay to a plateau。
5.3 光感受器与水平细胞相互作用
脊椎动物视网膜中的侧向抑制来自与无脊椎动物不同的过程。在脊椎动物视网膜中，光感受器和水平细胞形成细胞层，电位可以在其中横向传播。光感受器向前传递给水平细胞，但水平细胞的反应也反馈影响光感受器，形成具有空间相互作用的反馈回路。
Krausz和Naka（1980）构建了光感受器/水平细胞相互作用的详细模型。在该模型中，电压在水平细胞层中横向传播（由电缆方程描述），而在光感受器层中可能不传播。
六、运动检测与方向选择性
检测运动是动物视觉系统最重要的功能之一，并且在某些脊椎动物中，方向选择性本身就是在视网膜中产生的，具有方向敏感性的神经节细胞优先响应某一方向的运动。
经典的方向选择性模型是Hassenstein和Reichardt（1956）提出的Reichardt检测器。两个空间分离的光感受器（输入\(I_1\)和\(I_2\)），相隔距离\(\Delta x\)，向前馈送到输出阶段。输入\(I_1\)被延迟\(\Delta t\)并乘以\(I_2\)，而\(I_2\)被延迟并乘以\(I_1\)，最后结果相减得到反应\(R\)：
该运动检测器有两个重要特性：首先，当反应在足够长的时间内积分时，\(I_1\)和\(I_2\)的稳态分量没有影响；只有对应于移动信号的那部分输入被检测到。其次，当刺激速度反转时，反应积分改变符号。
七、感受野
视网膜的输出阶段是神经节细胞层，它们通过视神经延伸到外侧膝状体核，再将信号传递到视觉皮层。每个神经节细胞只对视网膜中明确定义的部分有反应，该部分称为细胞的感受野，这些感受野被组织成两个同心、相互拮抗的区域：中心和周围（图19.18）。
中心可以是兴奋性的（on-center）或抑制性的（off-center）。当光条移动穿过感受野时，神经节细胞对边缘反应强烈，但对中间维持刺激反应较弱。这让人想起Krausz-Naka模型中的马赫带。
Rodieck（1965）构建了神经节细胞行为的最早模型之一。在该模型中，假设神经节细胞对来自感受野每个部分的反应是加权求和，抑制部分为负权重，兴奋部分为正权重。对于一维情况，权重函数\(f(x)\)为两个高斯函数的和：
八、瞳孔光反射
瞳孔大小的控制是眼睛适应不同光强度水平的另一种方式。瞳孔大小由收缩和扩张机制之间的平衡决定。瞳孔收缩由环状排列的瞳孔括约肌收缩引起，由副交感神经纤维支配。扩张由辐射状排列的瞳孔扩张肌收缩控制，由交感神经纤维支配。
瞳孔光反射的效果是控制视网膜光通量：
其中\(I\)是照度（流明/平方毫米），\(A\)是瞳孔面积（平方毫米）。该组合具有约180-400毫秒的延迟后才会检测到瞳孔大小的变化。
Longtin和Milton（1989）构建了瞳孔收缩和舒张动力学的模型。基本的延迟微分方程为：
其特征方程为：
如果\(|G| < 1\)，该方程没有正实部根，解决方案是线性稳定的。如果\(|G| > 1\)，则稳态解可能通过Hopf分岔变得不稳定，产生周期性振荡。
公式总结表
| 编号 | 公式名称 | 公式 | 章节 |
|---|---|---|---|
| (19.1) | 峰值灵敏度定义 | \(S(I_0) = \left.\frac{\partial V}{\partial I}\right\|_{I=I_0}\) | 19.1.1 |
| (19.2) | Naka-Rushton方程（峰值响应） | \(\frac{R_{peak}}{R_{max}} = \frac{I}{I + \sigma(I_0)}\) | 19.1.2 |
| (19.3) | Naka-Rushton方程（膜电位） | \(\frac{V(I, I_0)}{V_{max}} = \frac{I}{I + \sigma(I_0)}\) | 19.1.2 |
| (19.4) | 灵敏度定义 | \(S(I_0) = \left.\frac{dV(I, I_0)}{dI}\right\|_{I=I_0}\) | 19.1.2 |
| (19.5) | Naka-Rushton方程的灵敏度 | \(S = V_{max}\frac{\sigma(I_0)}{(I_0 + \sigma(I_0))^2}\) | 19.1.2 |
| (19.7) | σ的线性近似 | \(\sigma = \sigma_D + kI_0\) | 19.1.2 |
| (19.8) | 线性σ的灵敏度比 | \(\frac{S(I_0)}{S_D} = \frac{(\sigma_D + kI_0)\sigma_D}{[I_0(1+k) + \sigma_D]^2}\) | 19.1.2 |
| (19.10)-(19.13) | 初始级联反应 | \(\frac{dr}{dt} = l_1 I(t) - l_2 r\)等 | 19.2.1 |
| (19.14) | 传递函数 | \(H(\omega) = \frac{\eta}{(1 + i\omega\tau_1)^4}\) | 19.2.1 |
| (19.16) | PDE激活 | \(\frac{dp}{dt} = s(t)(P_0 - p) - k_1 p\) | 19.2.1 |
| (19.18) | cGMP方程 | \(\frac{dx}{dt} = g(y) - (\gamma - \delta)xp - \delta x\) | 19.2.2 |
| (19.19) | 光敏感电流 | \(J_{ls} = Jx^3 e^{-V/V^*}\) | 19.2.2 |
| (19.20) | Ca\(^{2+}\)平衡方程 | \(\beta \frac{dy}{dt} = \frac{\kappa}{2F\nu y_d}Jx^3 e^{-V/V^*} - k_2 y\) | 19.2.2 |
| (19.30)-(19.33) | 视锥细胞适应模型完整方程组 | 包含dx/dt, dy/dt, dz/dt, dV/dt | 19.2.2 |
| (19.36)-(19.37) | 视杆细胞初始级联 | \(\frac{dR^*}{dt} = I(t) - R^*/\tau_R\)，\(\frac{dE^*}{dt} = \nu R^* - E^*/\tau_E\) | 19.3 |
| (19.38) | cGMP产生速率 | \(\frac{dg}{dt} = \frac{A_{max}}{1 + (K_c/C_a)^{n_c}} - (\beta_{dark} + \beta_E E^*)g\) | 19.3 |
| (19.41) | 开通道比例 | \(f = \left(\frac{g}{g_{dark}}\right)^{n_g}\) | 19.3 |
| (19.42) | 单光子激活概率 | \(\frac{dP_{R^*}}{dt} = -k_0 P_{R^*}\) | 19.3.1 |
| (19.49) | 多步磷酸化的变异系数 | \(\frac{\sigma}{\mu} = \frac{1}{\sqrt{n}}\) | 19.3.1 |
| (19.50) | Hartline-Ratliff方程 | \(r_p = e_p - \sum_{j=1}^{n} K_{p,j}(r_j - r_j^0)\) | 19.4 |
| (19.51)-(19.53) | Peskin侧向抑制模型 | \(\tau \frac{\partial E}{\partial t} = L - E\)，\(\frac{\partial I}{\partial t} = \nabla^2 I - I + \lambda R\)，\(R = E - I\) | 19.4.1 |
| (19.61) | 水平细胞电缆方程 | \(\tau_h \frac{\partial V}{\partial t} + V = \lambda_h^2 \nabla^2 V + R_h I_{ph}\) | 19.4.2 |
| (19.63) | 频域水平细胞方程 | \(\lambda_h^2 \nabla^2 \hat{V} - (1 + i\omega\tau_h)\hat{V} = -\hat{A}(\omega)\hat{U}\) | 19.4.2 |
| (19.74) | 反馈核函数 | \(k(t) = \frac{3}{\tau} e^{-(t-t_0)/\tau}[1 - e^{-(t-t_0)/\tau}]^2\) | 19.4.2 |
| (19.89) | Reichardt检测器输出 | \(R(t) = I_1(t)I_2(t-k) - I_1(t-k)I_2(t)\) | 19.5 |
| (19.94) | Rodieck权重函数 | \(f(x) = \frac{g_1}{\sigma_1\sqrt{\pi}} e^{-\sigma_1^2 x^2} - \frac{g_2}{\sigma_2\sqrt{\pi}} e^{-\sigma_2^2 x^2}\) | 19.6 |
| (19.101) | 视网膜光通量 | \(\phi = IA\) | 19.7 |
| (19.102) | 动作电位频率 | \(N(t) = \eta F \ln\left(\frac{\phi(t-\tau_r)}{\bar{\phi}}\right)\) | 19.7 |
| (19.103) | 虹膜肌肉活动方程 | \(\tau_x \frac{dx}{dt} + x = E(t)\) | 19.7 |
| (19.105) | Hill方程（瞳孔面积） | \(A = f(x) = \frac{A_0 + A_1 \theta^n}{x^n + \theta^n}\) | 19.7 |
| (19.108) | 线性化延迟微分方程 | \(\tau_x \frac{dX}{dt} + X = -GX(t-\tau)\) | 19.7.1 |
| (19.109) | 特征方程 | \(\tau_x \mu + 1 = -Ge^{-\mu\tau}\) | 19.7.1 |
| (19.113) | 传递函数定义 | \(\hat{u}(\omega) = T(\omega)\hat{f}(\omega)\) | 19.8 |
练习提示
- 证明改变Naka-Rushton方程中的\(\sigma\)会使曲线沿对数\(I\)轴平移。
- 比较灵敏度的两个表达式（19.8）和（19.9）。
- 推导光适应模型中\(g(y)\)的表达式并验证其与实验测得的\(A(y)\)一致。
- 构建并分析光转导初始阶段的详细反应模型。
- 验证cGMP水解方程（19.18）的推导条件。
- 证明电变性交换泵的电流不应被忽略。
- 求解多步磷酸化马尔可夫模型的解析解。
- 计算侧向抑制模型对正弦调制光刺激的响应。
- 分析Reichardt检测器对移动光栅的响应特性。
- 推导修正贝塞尔函数解并验证相关公式。
参考书籍：Keener & Sneyd, Mathematical Physiology (II: Systems Physiology), Springer, 2009, Chapter 19.