第十六章：内分泌系统
书籍信息：Keener & Sneyd, Mathematical Physiology (II: Systems Physiology), Springer, 2009, Chapter 16
一、引言
内分泌系统是人体重要的调控系统之一，与神经系统并列成为两大信号系统。激素（hormones）控制着广泛的生理功能，包括生殖与性发育、全身代谢、血糖水平、血浆钙离子浓度以及生长等。激素由多种器官分泌产生，包括下丘脑、垂体、肾上腺、甲状腺、性腺（睾丸和卵巢）以及胰腺等。激素通过血液循环到达靶细胞，由于可以在血液中运输，激素既能够产生弥散性的全身效应，也能够在距离分泌部位较近的位置产生局部效应。
从某种意义上说，激素类似于神经递质（neurotransmitters），只不过激素能够作用于全身的靶细胞；反过来说，神经递质也可以被视为具有局部作用的激素。这种类比揭示了神经系统与内分泌系统之间的深刻联系。
然而，内分泌系统与神经系统之间存在显著差异，这些差异对数学建模具有重要影响。首先，内分泌系统极其复杂；其次，与神经元电压测量等数据相比，目前可获得的内分泌数据更难进行定量分析。此外，激素产生部位与作用部位之间的距离，以及运输模式的复杂性，使得建立激素控制的定量模型变得异常困难。因此，内分泌学领域的模型往往不如本书其他地方介绍的模型那样具有机械论（mechanistic）性质，在某些方面也不如后者逼真。
激素根据化学组成可分为多种类型。某些激素（如肾上腺素和去甲肾上腺素）源于氨基酸酪氨酸；另一些水溶性激素来源于蛋白质或肽类；而类固醇激素则来源于胆固醇，因此具有脂溶性。激素化学组成的多样性导致了作用机制的相应多样性。
类固醇激素具有脂溶性，能够穿过细胞膜并与位于细胞质中的受体结合。受体的构象变化导致特定DNA片段的活化，从而启动RNA转录，最终（可能在数小时或数天后）产生能够改变细胞行为的特定蛋白质。例如，醛固酮（aldosterone）的作用是增强上皮细胞中离子通道蛋白的产生，从而提高细胞对钠离子的通透性。
另一些激素（如乙酰胆碱）则通过与细胞表面膜上的受体结合而发挥作用，引起构象变化导致离子通道的开启或关闭。
激素作用的另一种重要机制是通过第二信使（second messengers）。许多激素受体与G蛋白相连；激素与受体结合后激活G蛋白，触发一系列酶促反应级联。例如，在腺苷酸环化酶级联（adenylate cyclase cascade）中，多种激素（包括促肾上腺皮质激素、促黄体激素和血管加压素）激活G蛋白，进而激活膜结合酶腺苷酸环化酶。这一激活导致细胞内cAMP浓度升高，并最终激活多种酶，产生细胞行为的改变。另一种信号级联是磷脂酰肌醇级联（phosphoinositide cascade），其中细胞表面受体的激活导致磷脂酶C的活化，进而切割磷脂酰肌醇4,5-二磷酸，产生肌醇1,4,5-三磷酸（IP3）和二酰基甘油。IP3从内部储存库中释放钙离子，可能导致细胞内钙离子振荡和行波。
激素还可以通过直接将受体转化为活化酶来发挥作用。例如，当胰岛素与膜受体结合时，结合蛋白伸入细胞内部的部分成为活化的激酶，促进细胞内多种物质的磷酸化。细胞内蛋白质的磷酸化导致多种其他效应，包括葡萄糖摄取的增强。
许多激素活动具有振荡特性，振荡周期从毫秒级（β细胞峰电位）到分钟级（胰岛素分泌）再到小时级（β-内啡肽）不等。正常激素活动的脉冲式分泌特征尚不完全清楚，但对于激素异常疾病的药物治疗具有重要意义。
二、下丘脑与垂体
下丘脑和垂体 gland（图16.1A）是内分泌系统最重要的组成部分之一。垂体位于大脑的下丘脑区域下方，由两种不同类型的细胞组合而成。腺垂体（adenohypophysis）或前垂体由产生激素的内分泌细胞组成；而神经垂体（neurohypophysis）或后垂体则由分泌性神经细胞组成。实际上，后垂体是神经元轴突的集合体，这些神经元的细胞体位于下丘脑。激素在细胞体合成后，运输到分泌末梢，等待适当刺激时释放。
后垂体向前垂体的血液循环模式是腺体功能的关键部分（图16.1B）。从后垂体释放的激素进入下脑垂体动脉，然后通过门静脉运输到前垂体的内分泌细胞，起到刺激作用。通过这种方式，下丘脑能够对垂体施加直接控制。前垂体细胞也可以受到来自其他分泌进入上脑垂体动脉的下丘脑神经元的刺激或抑制。
下丘脑与垂体之间的通信并非全是单向的。前垂体分泌的激素可以通过反向血流回到正中隆起（median eminence）的轴突或下丘脑的细胞体，形成一个短反馈环路。
几乎所有从前垂体分泌的激素都刺激外周靶腺（如甲状腺、肾上腺或性腺）分泌激素。这形成了一个前馈控制系统：来自下丘脑神经元的激素刺激前垂体分泌激素，后者又刺激外周靶腺分泌激素。例如，下丘脑分泌的促性腺激素释放激素（GnRH）刺激前垂体分泌促性腺激素，如促黄体激素（LH）或促卵泡激素（FSH）；这些激素又对性腺产生多种作用，其中之一是刺激卵巢分泌雌二醇和孕酮。
内分泌系统的巨大复杂性部分源于外周腺体分泌的激素反过来又能影响下丘脑和前垂体的分泌。这形成了一个高度复杂的反馈系统，既有正反馈也有负反馈，其中大部分涉及从一个腺体到另一个腺体的血液循环所带来的延迟。
2.1 促黄体激素的脉冲式分泌
促黄体激素和促卵泡激素统称为促性腺激素（gonadotropin），具有每月周期（人类），与排卵相关，同时也以小时为时间尺度进行周期性变化。尽管这些每小时变化的精确功能尚不清楚，但它们存在于雄性和雌性中，对两性的发育和成熟至关重要。促性腺激素由垂体促性腺激素细胞在响应下丘脑产生的促性腺激素释放激素（GnRH，有时称为促黄体激素释放激素，LHRH）时产生。因此，促性腺激素分泌的周期性变化是GnRH周期性分泌的结果。事实上，如果GnRH的分泌是恒定的而非脉冲式的，促性腺激素的分泌会大大减少，因此GnRH分泌的脉冲特性具有重要的调节功能。
这一观察结果已被用于某些生殖障碍的临床治疗基础。对于患有异常GnRH分泌的女性，脉冲式给予GnRH在某些情况下可以恢复正常的排卵和生育能力。然而，脉冲频率必须仔细控制。Wildt等人表明，在恒河猴中，每小时一次GnRH脉冲的给予可使促性腺激素分泌大致最大化；如果将GnRH脉冲频率增加到每小时两次，促性腺激素分泌被抑制；相反，如果频率降低到每三小时一次，促卵泡激素（FSH）的分泌率增加，而促黄体激素（LH）的分泌率降低。
2.2 史密斯模型
Shotkin（1974a,b）最早建立了大鼠LH水平的模型，尽管该模型没有考虑振荡方面。最早的振荡性GnRH释放模型之一来自Smith（1980, 1983），后来由Cartwright和Husain（1986）以及Murray（2002）扩展。
史密斯模型的示意图如图16.3所示。LHRH（浓度R）由下丘脑产生，刺激垂体分泌LH（浓度L）；后者又刺激睾丸分泌睾酮（浓度T），而T则通过负反馈降低下丘脑分泌LHRH的速率。最简单的模型 formulation 假设除T到R的反馈外，所有反应都是线性的：
其中 \(b_i\) 和 \(g_i\) 是正常数，\(f(T)\) 是一个递减函数。这是一个反馈抑制模型（feedback repression model）的例子。由于负反馈的存在，该模型能够表现出稳定振荡；Smith（1980）给出了这些振荡发生并保持稳定的精确条件。
Murray（2002）在睾酮产生中引入了延迟，用 \(g_2 L(t-\tau)\) 替代 \(g_2 L\)。他们认为，对睾酮分泌的控制只能在LH通过血液到达睾丸后才能发生，这一过程必然涉及一些延迟。
2.3 神经脉冲发生器模型
Brown等人（1994）提出了一种完全不同的方法来模拟LH的脉冲式分泌。该模型假定LH的脉冲式分泌是下丘脑神经元电活动的脉冲式爆发结果，无需外周腺体的反馈（尽管不排除这种反馈）。实验证据表明，永生化LHRH神经元表现出自发的脉冲式电活动（Wetsel等人，1992），为这一假设提供了相当大的支持。
在该模型中，LHRH神经元刺激邻近GABA神经元释放神经递质GABA，而GABA又降低LHRH神经元的活动，从而形成负反馈环路。LHRH和GABA神经元都受到来自蓝斑（brainstem）中远距离神经元的肾上腺素能输入驱动。最后，LHRH神经元的活动驱动LH的释放，LHRH或GABA没有对LH的反馈。
模型的核心假设是LHRH神经元的活动本质上是双稳态的（bistable）。设 \(v\) 表示LHRH神经元的活动，神经元可以关闭（\(v=0\)，不放电）或打开（\(v=1\)，放电）。使用双稳态方程来模拟LHRH神经元的活动，得到：
其中 \(a(t)\) 表示随时间变化的肾上腺素能输入，\(g\) 表示GABA神经元的活动，\(z\) 表示血液中LH的浓度。\(r_g\) 和 \(r_z\) 表示 \(g\) 和 \(z\) 的线性清除率。LH产生的速率被假定为 \(v\) 的某个递增且有界的函数。
该模型的结构类似于FitzHugh-Nagumo方程。由于与FitzHugh-Nagumo方程的相似性，我们可以直观地理解该模型的行为。如果输入 \(a\) 是一个低频脉冲序列，\(a\) 的每个峰值都会在 \(v\) 中产生一个尖峰或一系列尖峰。然而，当 \(a\) 的频率足够高时，抑制变量 \(g\) 的水平可能升高到阻止 \(v\) 进一步放电的程度。在中间频率下，不规则的放电模式可能发展，取决于兴奋和抑制之间的精确平衡。LHRH神经元的每次放电爆发都会导致LH释放的爆发。
2.4 生长激素和催乳素的脉冲式分泌
在人类和大多数其他哺乳动物中，生长激素（GH）以脉冲方式分泌。在雄性大鼠中，每三小时出现一次脉冲，脉冲之间几乎没有分泌。垂体前叶分泌GH受下丘脑分泌的生长激素释放激素（GHRH）刺激，而GHRH又受到同样来自下丘脑的生长抑素（somatostatin）的抑制。GH反过来激活生长抑素的产生，并抑制GHRH的产生，这两种效应都存在时间延迟。此外，有证据表明生长抑素可以直接抑制GHRH神经元。外周反馈通过肝脏和其他组织分泌的生长介素（somatomedins）发生。
另一种模型解释了激素的脉冲式分泌，即Bertram等人（2006）建立的雌性大鼠交配诱导的催乳素节律模型。催乳素分泌的基础是多巴胺神经元与泌乳细胞之间的相互作用。多巴胺抑制催乳素的产生，而催乳素又以时间延迟激活多巴胺的产生，形成经典的负反馈环路和振荡。
三、排卵模型
3.1 月经周期模型
出生时，人类卵巢包含约200万个卵泡（follicles），每个卵泡由生殖细胞或卵母细胞及其周围的内分泌细胞簇组成，为卵母细胞提供一个隔离受保护的环境。在卵泡发育的第一阶段（主要发生在青春期之前，持续13到50年不等），围绕卵母细胞的细胞（颗粒细胞，granulosa cells）分裂并在卵母细胞周围形成多层，形成次级卵泡。青春期后，这些次级卵泡形成储备池，从中招募卵泡开始第二阶段发育。在第二阶段，卵泡增大到最终大小可达20毫米，然后破裂释放卵母细胞进行受精。卵母细胞的释放称为排卵。
正常月经周期为25到35天，由多种激素的复杂相互作用调节。在响应下丘脑释放LHRH后，垂体释放LH和FSH。LH和FSH启动卵泡发育并控制卵巢激素（雌二醇、抑制素和孕酮）的释放。反馈发生是因为卵巢激素本身以多种方式影响LH和FSH的分泌速率。
Selgrade、Schlosser及其同事构建了月经周期模型（Selgrade and Schlosser, 1999; Schlosser and Selgrade, 2000; Clark et al., 2003）。它由两个子模型组成，一个用于垂体，一个用于卵巢。
垂体子模型
定义变量： - \(LHR\)：LH可释放池中的量 - \(LH\)：血液中LH浓度 - \(FSHR\)：FSH可释放池中的量 - \(FSH\)：血液中FSH浓度 - \(E\)：血液中雌二醇浓度 - \(P\)：血液中孕酮浓度 - \(I\)：血液中抑制素浓度
基于反馈图，LH和FSH的产生和释放由以下唯象方程建模：
卵巢子模型
每个卵泡被假定经历10个不同阶段，每个阶段有不同的激素产生速率。卵泡发育的方程为：
辅助方程给出激素水平：
该模型能够重现月经周期的关键特征，包括LH峰（upper panel）和雌二醇浓度的典型多峰形式（lower panel）。有趣的是，Clark等人发现了同一模型的第二个稳定极限环解，其周期略小，雌二醇水平变化小得多，孕酮水平较低，LH/FSH比值升高。由于这些特征是多囊卵巢综合征（PCOS）的典型表现，该模型可能为研究提出的治疗方法提供一种途径。
3.2 排卵数的控制
排卵的一个显著特征是：尽管许多卵泡开始第二发育阶段，但很少能达到完全成熟并排卵，其余的则萎缩死亡。事实上，达到完全成熟的卵母细胞数量受到严格控制，使产仔数通常限制在相对狭窄的范围内。不同物种有不同的典型产仔数。例如，土豚和羊驼的典型产仔数为1，无峰 Himalayan 豪猪通常产两崽，而澳洲野狗平均产3崽。不同品种的猪产仔数从6到11不等。
因此，必须存在一个复杂的过程，尽管次级卵泡持续进入第二发育阶段，但能够精确调节排卵时保持的卵泡数量。
正常的排卵涉及双侧卵巢的发育。然而，由于切除一个卵巢不会改变排卵期间释放的卵子总数，控制机制不是局部性的，而是通过循环系统运作的全局性机制。卵泡成熟受垂体促性腺激素细胞释放的促性腺激素刺激。促性腺激素由两种不同激素组成：促卵泡激素（FSH）和促黄体激素（LH）。然而，卵泡本身分泌雌二醇，雌二醇刺激促性腺激素的产生，形成卵泡成熟反馈控制环路。
Lacker模型
Lacker（1981; Lacker and Peskin, 1981; Akin and Lacker, 1984）建立的最优雅的激素控制模型之一，描述了哺乳动物控制排卵时释放卵子数的可能机制。模型假设每个卵泡仅通过血液中的激素浓度与其他卵泡相互作用。随着卵泡成熟，它们对促性腺激素变得更敏感，其雌二醇分泌也增加。
模型基于三个基本假设： 1. 卵泡分泌雌二醇的速率是卵泡成熟的标志。 2. 血液中雌二醇的浓度控制垂体释放FSH和LH。 3. FSH和LH的浓度控制卵泡成熟速率，在任何给定时刻，每个卵泡对FSH和LH的反应是其成熟度的函数。
设 \(\xi\) 为雌二醇浓度，\(\gamma\) 为血液中雌二醇的清除率，\(V\) 为血浆体积，\(s_i\) 为第 \(i\) 个卵泡的雌二醇分泌速率，\(N\) 为相互作用的卵泡数。总雌二醇浓度的变化率为：
假定添加和去除雌二醇的速率比卵泡成熟的速率快得多，取 \(\xi\) 为伪稳态：
maturation 函数的形式为：
其中：
对于固定 \(\xi\)，作为 \(\xi_i\) 的函数，\(\phi\) 是一个倒抛物线，在 \(\xi_{i,max} = \frac{\xi}{2}\left(\frac{1}{M_1} + \frac{1}{M_2}\right)\) 处最大。如果 \(\xi_i\) 过大或过小，\(\xi_i\) 的增长为负，因此增长速率对于成熟度在窄范围内的卵泡最快。
对称解的分析表明，当 \(M_1 < M < M_2\) 时，所有 \(M\) 个卵泡在时间 \(T\) 排卵，而其他卵泡被抑制；当 \(M\) 在此范围外时，所有 \(M\) 个卵泡达到稳态（非排卵）。在参数 \(M_1 = 3.85\) 和 \(M_2 = 15.15\) 的数值模拟中，尽管可能观察到4到15之间的排卵数，但仅观察到排卵数4和5。一个可能的原因是排卵数6接近稳定性边界，其吸引域相对较小。
关于效率问题：为什么这么多卵泡开始成熟过程，却最终萎缩死亡？答案似乎是，与小群体相比，大群体的平均排卵时间控制更精确。较大的卵泡群体允许对排卵时间进行更精确的控制。这为为什么接近更年期的女性（可用卵母细胞较少）通常经历月经不规律提供了一种可能的解释。
四、胰岛素与葡萄糖
胰腺细胞分泌的激素负责控制葡萄糖、氨基酸和其他代谢所必需的分子。胰腺包含大量分泌细胞，组成约100万个朗格罕斯岛（islets of Langerhans），每个约2500个细胞。有三种主要的分泌细胞类型：α细胞分泌胰高血糖素，β细胞分泌胰岛素，δ细胞分泌生长抑素。胰高血糖素和胰岛素的作用互补。血糖浓度高（对应营养过剩）刺激胰岛素产生，胰岛素又诱导储存过剩营养，并减少从储存区（如脂肪组织或肝脏）调动营养的速率。胰岛素主要作用于三种组织：横纹肌（包括心脏）、肝脏和脂肪组织。胰岛素所有作用都源于其与胰岛素敏感细胞质膜中特定受体的相互作用。
4.1 胰岛素敏感性
胰岛素抵抗（即胰岛素控制血糖的能力降低）在糖尿病中起关键作用，并与其他多种疾病相关。测量胰岛素敏感性的大多数方法涉及添加外源葡萄糖和/或胰岛素，然后测量它们血液浓度的时间过程。最准确的方法之一是正血糖高胰岛素钳夹技术（euglycemic hyperinsulinemic glucose tolerance test）。在该测试中，给予稳定的静脉胰岛素输注以使血液浓度达到稳定的高水平，同时通过第二个静脉输注持续输注葡萄糖以维持血糖钳夹。一旦达到稳态，维持葡萄糖钳夹所需的葡萄糖量就是胰岛素敏感性的量度。
胰岛素敏感性 \(S_I\) 是衡量胰岛素降低血糖能力的指标。在 Bergman 的最小模型中：
在稳态时，\(X = \frac{p_3}{p_2}(I - I_b)\)，因此比值 \(\frac{p_3}{p_2}\) 是胰岛素敏感性的量度。
4.2 脉冲式胰岛素分泌
胰岛素分泌在多个不同时间尺度上振荡，从几十秒到超过100分钟不等。快速振荡由爆发式电活动引起（见第9章）。在每个动作电位爆发期间，细胞质钙离子浓度升高，因为钙离子通过电压门控钙离子通道流入，这种钙离子升高刺激胰岛素分泌。具有约100分钟周期的振荡称为亚日振荡（ultradian oscillations）。
Sturis等人（1991）的模型解释了这些振荡，其中振荡由葡萄糖与胰岛素之间的相互作用产生。模型有三个池：远程胰岛素储存（间质液）、血浆胰岛素和血糖。模型方程为：
三阶线性滤波器模拟胰岛素对肝脏葡萄糖产生的延迟作用：
函数形式为：
数值解表明，恒定葡萄糖输注导致胰岛素和葡萄糖振荡。振荡的一个重要预测是，如果从模型中移除远程胰岛素池，振荡就会消失。这表明胰岛素分为两个功能独立的储存库可能在胰岛素水平的动态控制中起重要作用。
Sturis等人（1995）实验发现，振荡式胰岛素供应比恒定胰岛素供应更能有效地增加葡萄糖利用。Tolić等人（2000）然后使用简化版本的超日胰岛素振荡模型来解释对胰岛素振荡依赖性如何产生。
五、激素受体的适应性
为什么激素分泌是脉冲式的？Li和Goldbeter（1989）提出了一个似乎合理的假设。基于Segel、Goldbeter及其同事建立的激素受体模型，Li和Goldbeter构建了一个激素受体模型，该模型对特定频率的刺激反应最好，从而为脉冲式分泌的重要性提供了可能的解释。
与这一假设密切相关的是受体适应现象。通常，对恒定激素刺激的反应比对时变刺激的反应小得多。在极端情况下，受体对时变输入有反应，但对稳态输入没有反应，无论输入幅度如何，这种现象称为精确适应（exact adaptation）。
5.1 受体模型
关键假设是激素受体可以存在两种不同构象状态R和D，每种构象状态可以与激素结合或未结合。设 \(r, x, y, d\) 分别表示 \([R]/R_T, [RH]/R_T, [DH]/R_T\) 和 \([D]/R_T\)，其中 \(R_T\) 是总受体浓度。受体系统的方程为：
由于守恒条件 \(r + x + y + d = 1\)，只有三个独立变量。受体的总活性 \(A\) 为：
稳态活性为：
精确适应发生在 \(A\) 与 \(H\) 无关时，这要求：
精确适应源于快速激活和慢速失活的过程。
六、公式汇总表
| 编号 | 公式名称 | 公式 | 描述 |
|---|---|---|---|
| (16.1) | 史密斯模型R方程 | \(\dot{R} = f(T) - b_1 R\) | LHRH分泌 |
| (16.2) | 史密斯模型L方程 | \(\dot{L} = g_1 R - b_2 L\) | LH分泌 |
| (16.3) | 史密斯模型T方程 | \(\dot{T} = g_2 L - b_3 T\) | 睾酮分泌 |
| (16.4) | 神经脉冲模型v方程 | \(\frac{dv}{dt} = v(c - v)(v - 1) - k_1 g + k_2 a(t)\) | LHRH神经元活动 |
| (16.5) | 神经脉冲模型g方程 | \(\frac{dg}{dt} = k_3 a(t) + k_4 v - r_g g\) | GABA神经元活动 |
| (16.6) | 神经脉冲模型z方程 | \(\frac{dz}{dt} = p(v) - r_z z\) | LH浓度 |
| (16.7) | 垂体LHR方程 | \(\frac{dLHR}{dt} = \frac{V_{0L} + \frac{V_{1L}E^8}{K_{mL}^8 + E^8}}{1 + P(t-\tau)/K_{iL}} - \frac{k_L(1 + c_{LP}P)LHR}{1 + c_{LE}E}\) | LH储备池变化 |
| (16.8) | 垂体LH方程 | \(\frac{dLH}{dt} = \frac{\frac{1}{v}k_L(1 + c_{LP}P)LHR}{1 + c_{LE}E} - c_L LH\) | 血液LH浓度 |
| (16.11) | 卵泡RcF方程 | \(\frac{dR_{cF}}{dt} = c_{FSH} + (c_1 FSH - c_2 LH^\alpha)R_{cF}\) | 招募卵泡 |
| (16.12) | 卵泡SeF方程 | \(\frac{dS_{eF}}{dt} = c_2 LH^\alpha \cdot R_{cF} + (c_3 LH^\beta - c_4 LH)S_{eF}\) | 次级卵泡 |
| (16.13) | 卵泡PrF方程 | \(\frac{dP_{rF}}{dt} = c_4 LH \cdot S_{eF} - c_5 P_{rF}\) | 排卵前卵泡 |
| (16.20) | 雌二醇辅助方程 | \(E = e_0 + e_1 S_{eF} + e_2 P_{rF} + e_3 L_4\) | 雌二醇浓度 |
| (16.23) | 雌二醇动力学 | \(V\frac{d\xi}{dt} = \sum_{i=1}^{N} s_i(t) - \gamma \xi\) | 总雌二醇变化 |
| (16.26) | 成熟函数 | \(\frac{d\xi_i}{dt} = \xi_i \phi(\xi_i, \xi)\) | 单个卵泡成熟 |
| (16.27) | φ函数 | \(\phi(\xi_i, \xi) = 1 - (\xi - M_1\xi_i)(\xi - M_2\xi_i)\) | 成熟速率函数 |
| (16.50) | 葡萄糖动力学 | \(\frac{dG}{dt} = p_1(G_b - G) - XG + \frac{r(t)}{V}\) | 血糖变化 |
| (16.51) | 胰岛素活性 | \(\frac{dX}{dt} = p_3(I(t) - I_b) - p_2 X\) | 胰岛素活性 |
| (16.59) | 血浆胰岛素 | \(\frac{dI_p}{dt} = f_1(G) - \left(\frac{E}{V_p} + \frac{E}{V_i} + \frac{1}{t_p}\right)I_p + \frac{E}{V_p}I_i\) | 血浆胰岛素 |
| (16.60) | 远程胰岛素 | \(\frac{dI_i}{dt} = \frac{E}{V_p}I_p - \left(\frac{E}{V_i} + \frac{1}{t_i}\right)I_i\) | 间质胰岛素 |
| (16.61) | 葡萄糖方程 | \(\frac{dG}{dt} = f_4(h_3) + I_G(t) - f_2(G) - f_3(I_i)G\) | 血糖 |
| (16.62-64) | 三阶滤波器 | \(t_d\frac{dh_1}{dt} = I_p - h_1\), \(t_d\frac{dh_2}{dt} = h_1 - h_2\), \(t_d\frac{dh_3}{dt} = h_2 - h_3\) | 延迟模型 |
| (16.65) | f1函数 | \(f_1(G) = \frac{R_m}{1 + \exp\left(\frac{V_{g1} - G}{C_1} + a_1\right)}\) | 胰岛素分泌速率 |
| (16.69) | 受体r方程 | \(\frac{dr}{dt} = -[k_1 + k_r H(t)]r + k_{-r}x + k_{-1}d\) | 受体R状态 |
| (16.70) | 受体x方程 | \(\frac{dx}{dt} = k_r H(t)r - (k_2 + k_{-r})x + k_{-2}y\) | 受体RH状态 |
| (16.71) | 受体y方程 | \(\frac{dy}{dt} = k_2 x - (k_{-2} + k_{-d})y + k_d H(t)d\) | 受体DH状态 |
| (16.72) | 受体活性 | \(A = a_1 r + a_2 x + a_3 y + a_4 d\) | 总受体活性 |
七、总结与思考
本章系统介绍了内分泌系统的数学建模方法，涵盖了从下丘脑-垂体-性腺轴到胰岛素-葡萄糖调控的多个重要内分泌调节回路。
主要建模特点： 1. ** compartmental 模型：不同隔室代表不同激素和腺体 2. 反馈机制：包括负反馈（如睾酮对LHRH的抑制）和正反馈（如雌二醇对促性腺激素的刺激） 3. 时间延迟：用于模拟激素在血液中运输和作用所需的时间 4. 振荡行为**：脉冲式激素分泌是内分泌系统的普遍特征
关键模型： - Smith模型：下丘脑-垂体-睾丸轴的简化描述 - Neural Pulse Generator模型：将神经双稳态与激素脉冲联系起来 - Lacker模型：优雅地解释了排卵数的精确控制机制 - 胰岛素振荡模型：解释超日振荡及双池胰岛素系统的必要性 - 受体适应模型：揭示精确适应的机制基础
生物学意义： - 激素分泌的脉冲式特性对治疗策略有重要影响 - 多囊卵巢综合征等疾病可通过数学模型进行研究 - 胰岛素振荡比恒定供应更有效这一发现具有临床意义
模型局限性： 内分泌系统的定量数据相对难以获取，模型参数往往通过拟合有限实验数据确定，因此模型更多是现象学的而非完全机械论的。这反映了内分泌学建模的特殊挑战。