第十五章：肌肉（Muscle）
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书籍信息：Keener & Sneyd, Mathematical Physiology (II: Systems Physiology), Springer 2009, Chapter 15
章节概述：本章系统介绍了肌肉收缩的数学建模从经典的Hill模型、Huxley横桥模型，到平滑肌的Hai-Murphy模型，再到分子马达的布朗棘轮理论，全面阐述了肌肉力学与分子马达的工作机制。
一、肌肉组织结构与分类
肌肉细胞与神经细胞类似，都具有沿膜表面传导动作电位的能力。然而，肌肉细胞还具有将电信号转化为机械收缩的特殊功能，从而使肌肉细胞能够做功。根据解剖学和功能特点，肌肉细胞可分为三种类型：骨骼肌（skeletal muscle）支配骨骼关节的运动；心肌（cardiac muscle）收缩驱动心脏泵血；平滑肌（smooth muscle）分布于血管壁和收缩性内脏器官。
骨骼肌和心肌细胞在显微镜下呈现条纹状外观，有交替的明暗带，因此称为横纹肌（striated muscle）。两者的收缩机制相似但不完全相同。平滑肌则不具有横纹结构，其生理特性与前两者有显著差异。
骨骼肌的超微结构
单个骨骼肌细胞呈细长圆柱形，具有多个细胞核。每个细胞包含大量称为肌原纤维（myofibrils）的圆柱形结构，周围环绕着肌浆网（sarcoplasmic reticulum）的膜性通道。肌原纤维是骨骼肌的功能单位，含有构成收缩单位的蛋白质丝。每一肌原纤维又被分割成大量称为肌节（sarcomere）的独立收缩单位，每个肌节长约2.5微米。
肌节主要由两种平行丝组成：细丝（thin filament）和粗丝（thick filament）。从横截面看，每根粗丝周围有六根细丝呈六角形排列。从纵切面看，存在细丝与粗丝重叠或不重叠的区域。肌节两端的Z线（Z-line）是线丝（line filament）的锚定部位。细丝从两侧Z线向中央延伸，与粗丝重叠。仅有细丝而无粗丝的区域称为I带，仅有粗丝（与细丝部分重叠）的区域称为A带。仅含粗丝不含细丝的中心区域称为H带。在收缩过程中，H带和I带均缩短，细丝与粗丝的重叠程度增加。
横纹肌的收缩由神经突触传来的动作电位引发。动作电位迅速传播至肌肉膜表面，并沿T小管（T-tubules）传入细胞内部。T小管在细胞内形成网络，分布于A带和I带的连接处，增大了动作电位传播的表面积，使其能迅速到达细胞内部。在心肌中，动作电位开放电压门控钙通道，Ca²⁺进入细胞，通过雷诺丁受体（ryanodine receptors, RyR）触发肌浆网释放更多Ca²⁺。在骨骼肌中，T小管与RyR之间有直接物理连接，动作电位直接开放RyR。无论哪种情况，细胞内高浓度Ca²⁺都会引起肌丝结构改变，使粗丝能够与细丝结合并拉动细丝，从而产生肌肉收缩。
因此，肌肉的反应包含三个主要成分，按顺序依次为：动作电位、钙瞬变（Ca²⁺ transient）和收缩。Ca²⁺介导的电刺激向机械力的转化称为兴奋-收缩耦合（excitation-contraction coupling）。
二、横桥理论（Crossbridge Theory）
粗丝与细丝的分子组成
粗丝含有肌球蛋白（myosin），由一条具有球状头部的多肽链组成。这些头部构成横桥，与细丝相互作用形成类似棘轮机制的化学键，从而拉动细丝。此外，肌球蛋白头部还具有分解ATP获取能量的能力。
细丝含有三种蛋白质：肌动蛋白（actin）、原肌球蛋白（tropomyosin）和肌钙蛋白（troponin）。每个肌动蛋白单体近似球形，半径约5.5纳米，它们聚合成双链螺旋，每14个单体完成一次完整扭转。由于螺旋是双链的，结构每7个单体（约38纳米）重复一次。原肌球蛋白是一种杆状蛋白，构成双链螺旋的骨架。肌钙蛋白由多个较小的多肽组成，包括Ca²⁺结合位点以及阻断肌动蛋白螺旋上横桥结合位点的部分。当Ca²⁺结合后，肌钙蛋白-原肌球蛋白复合物的构象发生改变，恰好暴露出横桥结合位点。
横桥循环反应
收缩发生时，横桥与肌动蛋白结合并产生力，使细丝沿粗丝滑动。横桥反应循环的主要步骤如下：
在结合和收缩之前，ATP结合于肌球蛋白横桥头部（M），且Ca²⁺浓度较低。当Ca²⁺浓度升高时，Ca²⁺结合到肌钙蛋白-原肌球蛋白复合物，暴露出肌动蛋白丝上的横桥结合位点（A）。在可能的位置，形成肌动蛋白与肌球蛋白之间的弱键。释放磷酸盐将弱键转变为强键，并将横桥的首选构象从近垂直位置改变为弯曲（缩短）位置。当横桥处于除这种能量上首选的弯曲状态外的任何状态时，都有一个作用力拉动细丝沿粗丝移动。横桥到其新首选构象的运动称为动力冲程（power stroke）。几乎在达到首选弯曲构象的瞬间，横桥释放ADP并结合另一个ATP分子，导致从肌动蛋白结合位点解离，并返回其初始的垂直未结合位置。ATP随后被分解产生ADP、磷酸盐以及下一次循环所需的储存机械能。因此，在肌肉收缩过程中，每个横桥经历与肌动蛋白丝的连续结合和解离循环。
肌节长度-张力关系
由于肌节结构，肌肉产生的张力取决于肌肉长度。在等长条件下（固定长度反复刺激达到强直状态）测定的张力与肌节长度的关系曲线表明：在短长度时，细丝的重叠导致张力下降；随着长度增加重叠减少，张力上升；然而当长度很大时，粗丝与细丝的重叠减少，形成的横桥数量减少，张力也下降。当粗丝与细丝完全没有重叠时，肌肉无法产生任何张力。骨骼肌倾向于在长度-张力曲线峰值对应的长度下工作，因此许多实验中肌肉产生的张力基本不依赖于肌肉长度。然而，心肌的情况并非如此，这使得心肌的理论研究更加复杂。
三、力-速度关系：Hill模型
最早也是最著名的肌肉模型之一是由A.V. Hill于1938年提出的，在详细了解肌节解剖结构之前就已建立。Hill观察到，当肌肉在恒定负荷下收缩（等张收缩）时，恒定缩短速率v与负荷p之间的关系可以用力-速度方程很好地描述：
其中a和b是通过拟合实验数据确定的常数。当v = 0时，p = p₀，因此p₀是肌肉在固定长度时产生的力，即等长力。当p = 0时，\(v = bp_0/a\)，这是肌肉能够缩短的最大速度。
为解释这些观察结果，我们将肌肉纤维建模为一个具有给定力-速度关系的收缩元件，与一个弹性元件串联（某些版本还包含一个并联弹性元件）。设l表示收缩元件的长度，x表示弹性元件的长度，则L = l + x是纤维的总长度。设v表示收缩元件的收缩速度，则\(v = -dl/dt\)。根据力-速度方程，有：
Hill最简单的假设是弹性元件是线性的，即\(P = \alpha(x - x_0)\)，因此dP/dx = α，得到p的微分方程：
Hill模型的方程求解
等长强直解：当肌肉被反复刺激进入强直状态时，等长张力在时间内建立。由于张力是等长测量的，肌肉长度不变，即dL/dt = 0。因此张力的微分方程为：
这是一阶微分方程，其解为：
恒速释放解：假设肌肉最初保持在等长张力p₀，然后以恒定速度u收缩。肌肉张力应下降至由力-速度曲线确定的pu。微分方程为：
Hill模型的局限
对长度阶跃的响应揭示了Hill模型的严重缺陷。Jewell和Wilkie (1958) 发现，Hill模型预测的张力恢复与实验观察不一致——张力恢复比模型预测的要慢。这一发现促使科学界构建了完全不同的模型类型，基于横桥动力学的Huxley模型 (1957)，这成为后续大多数肌肉行为模型的基础。
四、Huxley横桥模型（A Simple Crossbridge Model: The Huxley Model）
模型建立
Huxley模型的数学表述如下：假设一个横桥可以结合到位置x处的肌动蛋白结合位点，其中x是沿细丝从横桥到结合位点的距离，x = 0对应于结合的横桥在动力冲程期间对细丝不施力的位置。横桥可以结合到x > 0的位置，此时它产生收缩力；也可以结合到x < 0的位置，此时它产生阻碍收缩的力。
设ρ表示具有位移x的横桥数量（无论是否结合），假设结合限制在某个有界区间−x₀ < x < x₀内，且在该区间内ρ是独立于x的常数。设n(x, t)表示位移为x的横桥中处于结合状态的比例。Huxley简化了反应机制，假设横桥可以处于两种状态之一：未结合（U）或强结合（B）从而产生力。设结合和解离的速率常数是位移x的函数：
结合态横桥的分数满足偏微分方程：
肌肉产生的总力为：
能量释放率为：
稳态解与力-速度曲线
假设纤维以恒定速度运动，n(x, t)达到平衡使得∂n/∂t = 0。稳态分布n(x)满足：
Huxley选择的速率函数形式为：
稳态解为：
假设横桥像线性弹簧一样作用，即r(x) = kx，计算得到的力-速度方程为：
该方程对力-速度曲线的拟合非常好。Huxley选择的参数F₁ = f₁/(f₁+g₁) = 13/16和G₂ = g₂/(f₁+g₁) = 3.919，可得到与实验数据良好的吻合。
五、速率函数的确定与连续结合位点模型
连续结合位点模型
Huxley模型假设肌动蛋白结合位点充分分离，每个横桥只能与一个结合位点关联。另一种假设是肌动蛋白结合位点连续分布，肌球蛋白可以在细丝上的任何位置结合。在这种连续结合位点模型中，横桥分布由函数n(x, t)描述，使得\(\int_a^b n(x,t) dx\)是时刻t结合位移在[a, b]范围内的横桥分数。该模型的偏微分方程为：
其中N是结合横桥的总分数。
逆问题：从实验数据确定速率函数
连续结合位点模型可用于直接从实验数据确定F、g(x)和r(x)。稳态解为：
通过实验测量的能量通量φ(v)和等长强直时的结合分数N₀，可以计算出F和I(v)。然后利用拉普拉斯变换可以从I(v)得到g(x)，从力-速度曲线p(v)得到r(x)。
离散结合位点的广义模型
Huxley模型和连续结合位点模型都可以看作是更一般模型的极限情况。假设细丝上有离散分布的肌动蛋白结合位点，间距为Δx。设nₖ(t)表示横桥在第k个结合位点结合的概率，则有：
当Δx → 0时，该方程简化为连续结合位点模型；当结合位点充分分离时，简化为Huxley模型。
六、高时间分辨率数据与Huxley-Simmons模型
所有前述模型都将横桥结合视为相对简单的现象：横桥要么结合，要么不结合，没有考虑每个横桥可能有多种不同结合态的可能性。随着新技术的发展使肌肉长度和张力在更短时间尺度上的测量成为可能，初始模型得到了改进以考虑这些高时间分辨率数据。Huxley和Simmons (1971) 的模型是首批做到这一点的模型之一。
实验发现
当肌肉长度突然缩短时，张力立即下降，然后在约100毫秒的时间内恢复到原始水平。当以更高的时间分辨率测量这种张力恢复时，发现恢复过程有两个组成部分：初始张力下降（与长度变化同时发生）之后是快速的、部分恢复，随后是更慢的完全恢复过程。快速恢复过程的主导速率常数r由以下函数拟合：
其中r₀ = 0.4，α = 0.5。
Huxley-Simmons模型
该模型假设横桥由两部分组成：连接到可旋转头部的弹性臂，头部可以以两种不同构型与肌动蛋白丝结合。横桥头部被认为含有三个结合位点M₁、M₂、M₃，每个都能与肌动蛋白丝上相应的位点A₁、A₂、A₃结合。随着头部旋转通过结合构型序列（M₁A₁仅、M₁A₁和M₂A₂、M₂A₂仅等），横桥臂被拉伸，张力增加。两种稳定的横桥构型是连续两个结合位点同时结合的构型。
令n₁和n₂ = 1 - n₁分别表示处于位置一和位置二的横桥比例，y表示厚丝相对于薄丝的长度变化量。横桥臂的柔度服从胡克定律，平均张力φ为：
横桥头部从位置一移动到位置二的动力学方程为：
其中r是横桥重分布的时间常数。稳态张力为：
该模型给出了长度阶跃后张力恢复初始阶段的极好定性描述。
七、平滑肌与Hai-Murphy模型
平滑肌的特点
平滑肌在生化组成和功能上与骨骼肌或心肌有很大不同。平滑肌具有极大的多样性以适应其多样的功能。平滑肌围绕血管和气道分布，是胃肠道系统、膀胱和子宫等中空内脏器官的主要成分。与横纹肌不同，平滑肌是无纹的，虽然它含有收缩功能所需的肌动蛋白和肌球蛋白，但这些蛋白不是规则排列的。
与横纹肌一样，平滑肌也是电活性的，具有多种离子泵、通道和交换器可以产生动作电位。此外，收缩需要细胞质Ca²⁺浓度升高。然而与横纹肌不同，Ca²⁺浓度的升高通常通过IP₃的产生和随后从肌浆网释放Ca²⁺来实现。
平滑肌与横纹肌之间最重要的区别是Ca²⁺调节收缩的方式不同。在横纹肌中，Ca²⁺与肌钙蛋白结合暴露出肌动蛋白丝上的肌球蛋白结合位点，允许横桥循环产生力。然而平滑肌不含肌钙蛋白。相反，横桥循环只能在肌球蛋白在特定位点被磷酸化时才能发生。这种磷酸化由肌球蛋白轻链激酶（MLCK）执行，而MLCK由Ca²⁺-钙调蛋白激活。因此，Ca²⁺升高导致MLCK激活增加，肌球蛋白磷酸化，从而收缩。肌球蛋白轻链磷酸酶（MLCP）对肌球蛋白的去磷酸化阻止横桥循环发生。然而这不一定导致肌肉放松。如果肌球蛋白在与肌动蛋白结合时发生去磷酸化，横桥进入所谓的闭锁状态（latch state）。在该状态下，肌球蛋白只能非常缓慢地从肌动蛋白解离；因此不能产生主动力（因为横桥循环无法进行），但横桥也不能放松，因为肌球蛋白保持结合状态。这使得平滑肌能够在低能耗的情况下维持负荷，从而无需大量能量消耗即可维持器官形状和尺寸。
Hai-Murphy模型
大多数平滑肌的定量研究基于Hai和Murphy (1989a,b)的工作，他们假设横桥可以处于四种形式之一：肌球蛋白未结合或已结合，以及磷酸化或未磷酸化。
该模型的微分方程为：
对于未结合的横桥，其演化由偏微分方程控制：
八、分子马达与布朗棘轮
分子马达概述
在所有前述模型中，肌肉的特性都源于大量肌球蛋白分子的集体行为。然而，在许多情况下，运动是由许多独立工作的单个分子实现的。细胞内各种成分的合成位点（如高尔基体、内质网和细胞核）与使用位点（如细胞膜、突触等）相距甚远，每个细胞都依赖于主动转运机制来分配各种细胞成分。
分子马达的例子包括ATP酶离子泵和交换器（如Na⁺-K⁺ ATP酶和SERCA泵），以及ATP合酶分子。还有三种类型的分子转运蛋白：肌球蛋白、肌球蛋白和动力蛋白马达。它们通过将其"尾部"结合货物，同时沿着轨道系统（肌球蛋白沿肌动蛋白，动力蛋白沿微管）一步一步移动。
布朗棘轮原理
蛋白质处于持续被随机运动冲击的世界中。如果这些随机运动可以被整流或偏置，就可以用来做功。例如，如果一个粒子在直线上进行无偏随机游走，在没有外部影响的情况下其平均位移为零。然而，如果每当粒子朝一个方向移动一定距离时，通过某种机制阻止其向相反方向移动（即一个棘轮），那么原始粒子的随机运动就被整流，粒子将经历净漂移。
聚合棘轮模型
一个重要的例子是聚合棘轮。假设一个能够聚合的肌动蛋白丝不时与粒子P接触。P虽然扩散但不能向左移动太远，因为肌动蛋白聚合物挡住了去路。然而，粒子的布朗运动偶尔会使其向右移动足够远，提供另一个肌动蛋白单体聚合并延伸肌动蛋白丝的机会。净效应是P的运动向右偏置。
设x表示肌动蛋白丝末端与P之间的距离，p(x, t)是粒子P位置的概率密度函数。由于粒子运动引起的p通量为：
假设单体以速率α结合，以速率β解离。稳态解给出平均棘轮速度：
停滞力f₀（棘轮速度为零时的力）为：
倾斜势能与闪烁棘轮
倾斜势能模型假设在固定位置x = xₖ = kδ，粒子P获得能量G的"推动"，而在其他地方自由扩散并承受负荷f。该模型的Fokker-Planck方程为：
其中势能函数V(x)是分段线性楼梯形式，通常称为倾斜棘轮势能。
闪烁棘轮模型假设有两种构型：结合态和未结合态。在未结合态，粒子（或马达蛋白）通过简单扩散移动；在结合态，它还受到周期势V(x)的驱动。由于V(x)是周期的，如果蛋白总是处于结合态就不会有净运动。然而如果势是不对称的，即使在有负荷的情况下也可能有净漂移。
公式汇总表
| 编号 | 公式名称 | 公式形式 |
|---|---|---|
| (15.1) | Hill力-速度方程 | \((p + a)v = b(p_0 - p)\) |
| (15.2) | 收缩速度定义 | \(v = -dl/dt\) |
| (15.5) | Hill模型张力微分方程 | \(\frac{dp}{dt} = \alpha \frac{dL}{dt} + \frac{\alpha b(p_0 - p)}{p + a}\) |
| (15.8) | 等长强直解 | \(-p - (p_0 + a) \log \frac{p_0 - p}{p_0} = \alpha b t\) |
| (15.21) | Huxley模型偏微分方程 | \(\frac{\partial n}{\partial t} - v(t) \frac{\partial n}{\partial x} = (1 - n)f(x) - ng(x)\) |
| (15.23) | 总张力表达式 | \(p = \rho \int_{-\infty}^{\infty} r(x)n(x, t) dx\) |
| (15.24) | 稳态n(x)微分方程 | \(-v \frac{dn}{dx} = (1 - n)f(x) - ng(x)\) |
| (15.26) | f(x)速率函数 | \(f(x) = \begin{cases} 0 & x < 0 \\ f_1 x/h & 0 \leq x \leq h \\ 0 & x > h \end{cases}\) |
| (15.27) | g(x)速率函数 | \(g(x) = \begin{cases} g_2 & x \leq 0 \\ g_1 x/h & x > 0 \end{cases}\) |
| (15.36) | Huxley稳态解 | 分段函数形式 |
| (15.37) | Huxley力-速度方程 | \(p = \frac{\rho k f_1 h^2}{f_1 + g_1} \left(1 - (1 - e^{-\phi/v})(1 + \frac{v}{2G_2\phi})\right)\) |
| (15.46) | 连续结合位点模型PDE | \(\frac{\partial n}{\partial t} - v(t) \frac{\partial n}{\partial x} = (1 - N)f(x) - ng(x)\) |
| (15.90) | 快速恢复速率常数 | \(r = \frac{r_0}{2}(1 + e^{-\alpha y})\) |
| (15.93) | Huxley-Simmons平均张力 | \(\phi = K(y + y_0 - h/2 + hn_2)\) |
| (15.99) | Huxley-Simmons稳态张力 | \(\phi = \frac{\alpha kT}{h}(y_0 + y - \frac{h}{2}\tanh\frac{\alpha y}{2})\) |
| (15.102) | Hai-Murphy模型方程I | \(\frac{\partial N_{AMp}}{\partial t} - v(t) \frac{\partial N_{AMp}}{\partial x} = k_5(c)N_AM + f(x)N_Mp - (k_6 + g(x))N_AMp\) |
| (15.108) | 布朗棘轮扩散通量 | \(J = -D\frac{\partial p}{\partial x} + \frac{f}{kT}p\) |
| (15.119) | 聚合棘轮速度 | \(v = \delta\alpha\exp(-\frac{f\delta}{kT}) - \delta\beta\) |
| (15.120) | 停滞力 | \(f_0 = -\frac{kT}{\delta}\ln\frac{\beta}{\alpha}\) |
| (15.125) | Fokker-Planck方程 | \(\frac{\partial p}{\partial t} = \frac{\partial}{\partial x}(V'(x)p) + D\frac{\partial^2 p}{\partial x^2}\) |
总结
本章从分子层面到整体肌肉系统，全面介绍了肌肉收缩的数学建模方法。从经典的Hill现象学模型到基于横桥动力学的Huxley模型，科学家们逐步揭开了肌肉收缩的机制。高时间分辨率实验导致了Huxley-Simmons模型的发展，而平滑肌的特殊调节机制则由Hai-Murphy模型很好地捕捉。最后，布朗棘轮理论为理解分子马达如何将化学能转化为机械功提供了理论基础。这些模型不仅加深了我们对肌肉生理的理解，也为生物物理学和细胞生物学的发展提供了重要框架。