第五章：兴奋性（Excitability）
书籍信息：Keener & Sneyd, Mathematical Physiology (I: Cellular Physiology), Springer 2009
章节概要：本章系统阐述了神经细胞兴奋性的数学理论，重点介绍 Hodgkin-Huxley 模型及其简化版本 FitzHugh-Nagumo 方程。内容涵盖动作电位的离子机制、门控变量的电压与时间依赖性、相平面分析以及分岔理论与振荡行为。
一、Hodgkin-Huxley 模型的历史背景与电导机制
1.1 诺贝尔奖级突破
1952年，Alan Lloyd Hodgkin 与 Andrew Fielding Huxley 在《生理学杂志》上发表了五篇系列论文，彻底揭示了神经动作电位产生的动态离子电导机制。他们的合作者 Bernard Katz 是领先论文的共同作者。这一杰出工作使他们荣获1963年诺贝尔生理学或医学奖（与 John C. Eccles 共享，因其对运动神经元突触电位和电导的研究）。
在1939年之前，细胞膜电位被认为在膜的状态中扮演重要角色，但缺乏测量手段。1902年，Bernstein 应用 Nernst 方程提出 resting membrane 对 \(K^+\) 具有半渗透性，因此静息电位 \(V\) 应约为 \(-70\) mV。他相信在活动期间膜对所有离子通量的阻力会崩溃，电位差会消失，即 \(V\) 会趋于零。
1940年，Cole 和 Curtis 通过精确的电极放置与生物物理数学分析，获得了动作电位期间膜电导显著瞬时增加的第一个令人信服的证据。1937-1938年间，Hodgkin 在哥伦比亚大学 Cole 小组做博士后时积累了重要经验。
1.2 Na⁺ 和 K⁺ 的关键作用
Hodgkin 和 Katz（1949）的工作提供了 Na⁺ 和 K⁺ 都重要的明确证据。他们解释了早期令人困惑的观察结果——动作电位期间 \(V\) 超过零。Bernstein 假设所有离子的渗透性变化相同，而 Hodgkin 和 Katz 意识到不同离子有不同的渗透性变化：例如在静息状态下，膜对 \(K^+\) 的渗透性最高，因此 \(V\) 接近 \(V_K\)；但如果 \(g_K\) 减小而 \(g_{Na}\) 增加，\(V\) 会被推向 \(V_{Na}\)（正值），使细胞去极化。
1.3 电压钳技术与电导分离
Hodgkin 和 Huxley 发展的电压钳技术是解开电导动力学关键步骤。电压钳固定膜电位（通常从一电压快速阶跃到另一电压），然后测量为保持电压恒定所必须提供的电流。他们发现当电压阶跃升高并保持时，总离子电流最初是内向的，但后来发展出外向电流。通过用胆碱替换正常海水中90%的细胞外 Na⁺，这使 axon 失去兴奋性但对静息电位影响很小。从各个电流的知识，通过以下公式获得电导：
从实验数据可知，\(g_K\) 随电压阶跃增加而非瞬时增加，而是随时间增加到最终稳定水平，呈现 sigmoid 方式增加（斜率先增加后减小），但随电压阶跃下降时以简单指数方式下降。钠电导的行为更为复杂：电压阶跃增加后，\(g_{Na}\) 首先增加，但随后在相同固定电压下再次减小。
从1949年夏季收集数据到1952年最终发表，Hodgkin 指出："传播的动作电位大约需要三周才能完成，对 Andrew [Huxley] 来说一定是巨大的劳动"。部分 Hodgkin-Huxley 方程的解是在台式手摇计算器上计算的。
二、Hodgkin-Huxley 方程的数学表述
2.1 基本方程
空间钳制 axon 的 Hodgkin-Huxley 方程为：
其中 \(v = V - V_{eq}\) 是膜电位与静息电位的偏差。
2.2 钾电导的 formulation
Hodgkin 和 Huxley 将 \(g_K\) 写成某个变量 \(n\) 的幂：
选择四次方不是因为生理原因，而是因为它是与实验数据达到可接受一致性的最小指数。变量 \(n\) 服从一阶微分方程：
2.3 钠电导的 formulation
钠电导形式为：
其中 \(m\) 是钠激活变量，\(h\) 是钠失活变量。当 \(h = 0\) 时，钠电流完全失活。
2.4 速率函数
Hodgkin 和 Huxley 提出的具体函数（单位为 \((ms)^{-1}\)）为：
2.5 标准参数值
平衡电位：\(v_{Na} = 115, v_K = -12, v_L = 10.6\)（已平移）。
三、动作电位的机制与相平面分析
3.1 快速与慢速变量
FitzHugh 注意到某些模型变量具有快速动力学，而其他变量则慢得多。具体而言，\(m\) 和 \(v\) 是快速变量（Na⁺ 通道快速激活，膜电位快速变化），而 \(n\) 和 \(h\) 是慢速变量（Na⁺ 通道缓慢失活，K⁺ 通道缓慢激活）。
3.2 动作电位的四个阶段
动作电位有四个可辨认阶段：上升期（upstroke）、兴奋期（excited）、不应期（refractory）和恢复期（recovery）。不应期是兴奋期之后即使电位低于或接近静息值，额外刺激也不会引起实质性反应的时期。此时 Na⁺ 通道因 \(h\) 小而失活。
3.3 快速相平面分析
固定慢变量 \(n\) 和 \(h\) 在其静息状态 \(n_0\) 和 \(h_0\)，考虑 \(m\) 和 \(v\) 的行为。快速相平面的微分方程为：
对于 Hodgkin-Huxley 参数，\(m\) 和 \(v\) nullcline 在三个地方相交，对应于快速方程的三个稳态：\(v_r\)（静息）、\(v_s\)（鞍点）和 \(v_e\)（兴奋）。
3.4 阈值现象与完整动作电位过程
由于 \(v_s\) 是鞍点，它具有一维稳定流形，将 \((m, v)\) 平面分成两个区域：任何从稳定流形左侧开始的轨迹最终返回静息状态，而从右侧开始的任何轨迹被驱动到兴奋状态 \(v_e\)。稳定流形与两个稳定稳态的组合产生了阈值现象。动作电位的完整过程为：超阈值刺激导致 \(v\) 快速上升到兴奋状态 \(v_e\)；\(v\) 停留在兴奋状态，随着 \(n\) 增加和 \(h\) 减小而缓慢下降；\(v_e\) 和 \(v_s\) 在鞍-结点分歧中合并消失；解必须返回静息状态 \(v_r\)；最后 \(n\) 和 \(h\) 缓慢恢复到静息状态。
四、Hodgkin-Huxley 方程的振荡与分岔理论
4.1 自主振荡的产生
Hodgkin-Huxley 系统可以通过两种方式变成自主振荡器。第一种是注入足够强度的稳态电流 \(I_{app}\)。这样的电流将静息电位提高到动作电位的阈值以上。
4.2 分岔分析
在稳态 \(v\)（即 \(V - V_{eq}\)）对外加电流 \(I_{app}\) 的图中，稳定稳态用实线表示，不稳定稳态用虚线表示。当 \(I_{app} < 9.78\) 时稳态稳定，在该值时在亚临界 Hopf 分岔中失去稳定性。该分岔产生不稳定极限环分支。
不稳定极限环在极限点（鞍-结点周期分岔，SNP）与稳定极限环合并。随着 \(I_{app}\) 进一步增大，极限环在另一个超临界 Hopf 分岔中消失。
4.3 高细胞外 K⁺ 的影响
将 axon 浸入高细胞外 K⁺ 浴中具有通过略不同机制产生相同效果。增加的细胞外 K⁺ 具有增加 K⁺ Nernst 电位的效果，提高静息电位。如果 K⁺ Nernst 电位的增加足够大，静息电位变得超阈值，自主振荡随之产生。这种从正常可兴奋但非振荡细胞产生自主振荡器的机制对某些心律失常很重要。
五、FitzHugh-Nagumo 方程
5.1 方程的简化动机
研究比 Hodgkin-Huxley 方程简单但保留其许多定性特征的方程系统很有价值。FitzHugh-Nagumo 方程提取了 Hodgkin-Huxley 快速-慢速相平面的本质行为，并以简化形式呈现。
5.2 传统形式
传统 FitzHugh-Nagumo 方程假设 \(v\) 的 cubic nullcline 和 \(w\) 的线性 nullcline：
其中 \(f(v) = v(1 - v)(v - \alpha)\)，典型值为 \(\alpha = 0.1, \gamma = 0.5, \epsilon = 0.01\)。
5.3 电路解释
FitzHugh-Nagumo 方程可以从简化的细胞膜模型推导出来。细胞（或膜片）由三个组件组成：代表膜电容的电容器、用于快速电流的非线性电流-电压器件，以及用于恢复电流的电阻、电感和电池串联。在1960年代，Nagumo 使用隧道二极管作为非线性元件构建了该电路。
5.4 van der Pol 振荡器
FitzHugh-Nagumo 方程的一个重要变体是 van der Pol 振荡器。电气工程师 van der Pol 使用三极管构建了该电路，因其表现出稳定振荡而闻名。他将电路作为振荡性心脏起搏器模型提出。
六、广义 FitzHugh-Nagumo 方程与相平面行为
6.1 方程形式
广义的 FitzHugh-Nagumo 方程为：
其中 nullcline \(f(v, w) = 0\) 具有" cubic "形状。这意味着对于有限的 \(w\) 值范围，方程 \(f(v, w) = 0\) 有三个解 \(v = V_-(w)\)、\(v = V_0(w)\) 和 \(v = V_+(w)\)。
6.2 相平面行为
由于 FitzHugh-Nagumo 方程是二维系统，可以使用相平面技术研究。假设只有一个稳态 \(v = v^*\)、\(w = w^*\)，无妨假设该稳态发生在原点。对于小 \(\epsilon\)，如果稳态在 \(f(v, w) = 0\) 的左或右解分支上，它是线性稳定的。在中间解分支 \(v = V_0(w)\) 上的某处，接近 \(f(v, w) = 0\) 的极值，有一个 Hopf 分岔点。
6.3 兴奋性与弛豫振荡
当稳态在左分支但接近最小值时，系统是可兴奋的。这是因为即使稳态是线性稳定的，从稳态足够大的扰动会使状态变量沿着一条轨迹飞离，然后最终返回静止。当电流施加到广义的 FitzHugh-Nagumo 方程时，立方 nullcline 随着 \(I_{app}\) 增加而向上移动。当 \(I_{app}\) 取某些中间值时，稳态位于中间分支 \(V_0(w)\) 上并且不稳定。轨迹在上下分支之间周期性交替，\(w\) 在 \(W_*\) 和 \(W^*\) 之间变化。这种极限环行为称为弛豫振荡。对于小 \(\epsilon\)，振荡周期近似为：
七、公式汇总表
| 公式编号 | 公式内容 | 描述 |
|---|---|---|
| (5.1) | \(C_m \frac{dV}{dt} + I_{ion}(V, t) = 0\) | 细胞膜电容器模型基本方程 |
| (5.2) | \(C_m \frac{dV}{dt} = -g_{Na}(V - V_{Na}) - g_K(V - V_K) - g_L(V - V_L) + I_{app}\) | 三个离子电流模型 |
| (5.3) | \(C_m \frac{dV}{dt} = -g_{eff}(V - V_{eq}) + I_{app}\) | 有效电导形式 |
| (5.4) | \(\tau_m = C_m R_m\) | 时间常数 |
| (5.5) | \(V = V_{eq} + R_m I_{app}\) | 稳态膜电位 |
| (5.11) | \(g_K = \bar{g}_K n^4\) | 钾电导 formulation |
| (5.12) | \(\tau_n(v) \frac{dn}{dt} = n_\infty(v) - n\) | n 变量动力学 |
| (5.18) | \(g_{Na}(v) = \bar{g}_{Na} m^3 h\) | 钠电导 formulation |
| (5.20)-(5.23) | Hodgkin-Huxley 完整方程组 | 空间钳制 axon 的完整模型 |
| (5.24)-(5.29) | \(\alpha_m, \beta_m, \alpha_h, \beta_h, \alpha_n, \beta_n\) | 速率函数 |
| (5.38)-(5.39) | FitzHugh-Nagumo 标准形式 | 传统 FHN 方程 |
| (5.40) | \(f(v) = v(1-v)(v-\alpha)\) | Cubic nullcline |
| (5.49)-(5.50) | 广义 FHN 方程 | 推广形式 |
| (5.59) | \(T = \int_{W_*}^{W^*} \left(\frac{1}{G_+(w)} - \frac{1}{G_-(w)}\right) dw\) | 弛豫振荡周期 |
八、重要概念中英对照
- 兴奋性（Excitability）：细胞对刺激产生动作电位的能力
- 动作电位（Action Potential）：细胞膜电位的快速瞬态变化
- 电压钳（Voltage Clamp）：固定膜电位并测量跨膜电流的技术
- 空间钳（Space Clamp）：通过内部导线消除轴向电压梯度
- Nullcline：相平面中导数为零的曲线
- 鞍-结点分岔（Saddle-Node Bifurcation）：两条稳定流形合并并消失的分岔
- Hopf 分岔（Hopf Bifurcation）：稳态失去稳定性并产生极限环的分岔
- 弛豫振荡（Relaxation Oscillation）：快慢变量相互作用产生的周期性行为
- 阈值现象（Threshold Phenomenon）：只有超过一定强度的刺激才能引发动作电位
- 不应期（Refractory Period）：动作电位后细胞对进一步刺激不响应的时期
本笔记完