第 7 章：生物振子与开关（Biological Oscillators and Switches）

7.1 动机、简史与背景（Motivation, Brief History and Background）

生物系统高度有序且压缩得极其高效——以单位重量计，mRNA 等生物分子的信息存储效率比最先进的计算机芯片还要高出数十亿倍。本章与接下来两章主要关注振荡过程（oscillatory processes），它们在生物医学中广泛存在，周期从数秒到数小时、数日乃至数周不等。

作者列举若干典型生物振子：心脏周期性起搏（pacemaker，第 9 章触及，详细见 Keener & Sneyd 1998）；果蝇从蛹中约 24 小时周期地羽化（看似受外部日节律支配，实则由内部生物钟控制，详见 Winfree 1987, 2000，第 9 章简述）；Hodgkin & Huxley (1952) 关于神经动作电位的经典工作（细节见 Rinzel 1981 综述与 Keener & Sneyd 1998）——神经纤维在某些情况下表现出规则周期性发放，冲动传播通常依赖阈值刺激，是可激发介质的实例，第 7.5 节将讨论其主要模型；呼吸（周期约 1 秒）；脑内某些神经活动（周期极短）；糖酵解途径中某些化学物浓度的振荡（周期数分钟，见 Goldbeter 1996）；男性血液睾酮水平的振荡（周期 2–3 小时，第 7.6 节讨论其建模与化学阉割关系）；以及细胞黏菌 Dictyostelium discoideum 周期性释放 cAMP（周期数分钟，理论模型见 Martiel & Goldbeter 1987、Monk & Othmer 1989、Goldbeter 1996，综述见 Othmer & Schaap 1999）。该黏菌细胞分裂的周期（数小时）也提示存在某种支配性生物振子。

所有上述例子都不同于昼夜节律的"生物钟"——后者与外部周期相关联，前者更恰当地应被描述为自激振子（autonomous oscillator）。本书所讨论的极限环振子由于热力学论证必须是开放系统，但其周期性并非由外部周期强迫函数赋予。

历史方面，Lotka (1910) 首次提出一个呈现阻尼振荡的理论反应；后来 Lotka (1920, 1925) 提出现在以其姓氏命名的反应机制（第 3 章生态语境、第 6 章化学语境中讨论）。实验上 Bray (1921) 在过氧化氢–碘酸根反应中观察到碘浓度与氧气析出速率的时间振荡，并明确引用 Lotka 早期论文——但该工作长期被忽视甚至被认为违反热力学第二定律，实际上振荡最终会衰减、只是过程缓慢。Belousov (1951, 1959) 发现并在 Zhabotinskii (1964) 继续研究的振荡反应（Belousov–Zhabotinskii 反应）是下一里程碑，第 8 章专题讨论。Field & Burger (1985) 编著的论文集、Goldebter (1996) 与 Keener & Sneyd (1998) 的专著综述了该领域。

本书将只关注若干通用结果与简单模型，详细分析若干典型与反常行为；它们是建模真实生物周期性现象的合理起点，也是第 3、6 章二种群系统分析的延伸。

所研究的振子（除 7.6 节外）都产生形如 (7.1) 的常微分方程组：

du/dt = f(u)

其中 f 描述非线性反应动力学或基础生物振子机制。生物上合理、定性乃至定量的模型必然含参数 λ，解 u(t; λ) 随参数变化而呈现不同行为——稳态解 f(u) = 0 在 λ 处于某范围时对微扰稳定，λ 越过临界值 λc（分岔点）时失稳。二变量情形可在相平面上完整分析（附录 A），高维系统一般无完整理论、需逐案研究。Hopf 分岔定理（结果仅在分岔值附近成立）是一个重要例外：若 u = 0 是 (7.1) 的稳态，线性化给出特征值对 α(λ) = Re α ± i Im α，并且在 λc 的小邻域内满足 (i) λ < λc 时 Re α < 0，(ii) λ = λc 时 Re α = 0 且 Im α ≠ 0，(iii) λ > λc 时 Re α > 0，则在 λ > λc 的小邻域内 u = 0 因增长振荡而失稳，至少存在一个小振幅极限环周期解，且周期 T0 = 2π/Im[α(λc)]。该定理并未说明极限环的稳定性，但在实际生物系统中数值模拟时它们通常是稳定的。

7.2 反馈控制机制（Feedback Control Mechanisms）

细胞培养中许多酶在分裂时活性呈现周期性增加，反映酶合成速率的周期性变化（Goldbeter 1996 给出实例，Tyson 1979, 1983 列出多个具体案例）。调节机制需要某种反馈控制。Monod & Jacob (1961) 在细胞生理学经典论文中提出若干自调节与控制模型，存在于细菌中：某些代谢物抑制合成自身所必需的酶——通过抑制 DNA 转录为 mRNA（合成酶的模板）实现。Goodwin (1965) 为此过程提出一个简单模型（图 7.1，Hastings et al. 1977 详细分析），其推广形式为 (7.3)：

dM/dt = V/(D + P^m) − aM dE/dt = bM − cE dP/dt = dE − eP

其中 M、E、P 分别为 mRNA、酶及其与底物反应产物的浓度，底物浓度设为常数；V、K、m（Hill 系数）及 a, b, c, d, e 都是正常数。DNA 由外部提供，无需其浓度方程。模型解读为：P 抑制 M 的生成、M 按一级动力学降解，E 与 P 按一级动力学生成与降解。Griffith (1968) 通过稳态稳定性分析指出，振荡只有在第一式中 Hill 系数 m 足够大（粗略地 m > 8）时才能发生——这是一个不自然的高值；m 在该范围内系统才会呈现极限环振荡。

更符合生物的修正：用 Michaelis–Menten 形式替换 P 方程

dP/dt = dE − eP/(k + P)

即使 m = 2 这样低的 Hill 系数，极限环振荡也可能出现。

"连锁反应序列"概念很有用，Yagil & Yagil (1971) 对若干生化情形给出 f(u) 的具体形式，Tyson & Othmer (1978)、Goldbeter (1996) 讨论其推广。一种被广泛使用和研究的推广把反应数扩展到 n，无量纲形式为 (7.4)：

du1/dt = f(u_n) − k1 u1 dur/dt = u_{r−1} − kr ur, r = 2, 3, …, n

其中 kr > 0，f(u) > 0 是非线性反馈函数。f(u) 递增（f′(u) > 0）时为正反馈回路，f(u) 严格递减（f′(u) < 0）时为负反馈回路或反馈抑制。正反馈回路在代谢控制中不常见，负反馈常见。

(7.4) 的稳态解为 (7.5)：f(u_n) = k1 k2 … kn u_n，u_{n−1} = kn u_n，…，u1 = k2 k3 … kn u_n。第一个方程可用 f(u) 与直线 k1 k2 … kn u 的交点图解；正反馈函数下可能有多个稳态，负反馈下总有唯一稳态。

对高维系统，相平面上不存在 Poincaré–Bendixson 定理的等价物。必须为系统找到边界 B 上的封闭集（confined set）使 (7.6) 成立：n · du/dt < 0 for u on B（n 为 B 的外法向单位向量）。

对 (7.4) 形式的负反馈系统，确定这样的域很简便。以两物种情形 (7.4) 为例：du1/dt = f(u2) − k1 u1，du2/dt = u1 − k2 u2，f(u2) > 0 且 f′(u2) < 0。考虑 u1 = 0, u2 = 0, u1 = U1, u2 = U2 围成的矩形域 B：(7.7) 给出在每条边上的内指向条件 u1 = 0 ⇒ −f(u2) < 0；u2 = 0 ⇒ −u1 < 0；u1 = U1 ⇒ f(u2) − k1 U1 < 0 若 U1 > f(u2)/k1；u2 = U2 ⇒ u1 − k2 U2 < 0 若 U2 > u1/k2。选 U1, U2 满足 (7.8)：U1 > f(0)/k1，U2 > U1/k2，则存在一个封闭集 B 使 (7.6) 成立；只要 f(u) 单调递减就能找到这样的 U1, U2。正稳态由 u1 = k2 u2，f(u2) = k1 k2 u2 唯一确定，必在 B 内。由于 f′(u) < 0，特征值为负，因此该正稳态总线性稳定，两物种模型不能有极限环振荡。

推广到 n 物种负反馈回路 (7.4)：由平面 ur = 0（r = 1, …, n）与 ur = Ur（r = 1, …, n）围成的盒子是封闭集，只要 Ur 满足 (7.9)：U1 > f(0)/k1，U2 > U1/k2，…，Un > U1/(k1 k2 … kn)；与两物种情形相同，稳态总在 B 内。

n ≥ 3 的系统是否存在周期解比两物种情形更难判断（习题 4）；系统阶次升高时出现周期解的可能性增加。对 (7.3) 或其无量纲形式 (7.4)（u1, u2, u3，f(u3) = 1/(1 + u3)），稳态总稳定（习题 4）。对 f(u3) = 1/(1 + u3^m)，用 Routh–Hurwitz 条件于三次特征方程可知，稳态只在 m > 8 时失稳——这仍是过高的协同度。Tyson & Othmer (1978) 证明随 n 增大，稳态在 m > m0(n) = sec^n(π/n) 时失稳：n = 3, m = 8；n = 4, m = 4；n = 10, m = 1.65；n → ∞, m → 1。

关于极限环的存在性，MacDonald (1977) 用分岔理论，Rapp (1976) 用数值搜索法给出全非线性系统的周期定量估计。

Tyson (1979) 提出用近似方法估计周期。Hunding (1974) 指出：大多数动力学参数 k1, k2, …, kn 必须近似相等，否则低 m 时不能产生振荡解；其理由是若某个 ks 远大于其他 kr，取 t1 满足 t1 ≫ 1/ks 且 t1 ≪ 1/kr（r ≠ s），则在 0 ≤ t ≤ t1 期间 ur（r ≠ s）几乎不变，us 求解 (7.4) 的 ODE 后近似为 us(0) exp[−ks t] + (us−1/ks)(1 − exp[−ks t])，且由于 ks t1 ≫ 1，us(t) ≈ us−1/ks 处于其伪稳态（dus/dt ≈ 0）——这意味着 us 在其他物种明显变化的时间尺度内已平衡，于是该物种实际上不参与反馈回路，环的有效长度降为 n − 1。

设 K 是所有动力学参数中最小者（即 uK 的半衰期 H 最长，亦即所有物种中最长）。环的有效长度 N 等于半衰期都近似为 H（即 k ≈ K）的物种数；其他反应都发生在更快时间尺度上、不参与反应机制。

假设存在周期解，考虑一个完整振荡，每种物种先增后减以完成循环：u1 先增、再 u2、…、uN，然后 u1 减、再 u2 减、…、uN 减，共 2N 步，每步特征时间约 1/K，于是周期 T ≈ 2N/K。Rapp (1976) 给出更定量的结果：频率由 = K tan(π/N) 给出，T = 2π/，大 N 时化为 T ≈ 2N/K。

Tyson & Othmer (1978) 深入处理了生化通路中此类反馈控制电路的动力学行为；Hastings et al. (1977) 从数学角度证明了一类更一般反应系统（不限于一阶动力学反馈回路）周期解存在的若干有用结果。从实用观点看：若 (i) 稳态在某参数分岔值因增长振荡而失稳、(ii) 存在包含该稳态的封闭集，则极限环振荡解通常存在——但具体例子里仍需证明，必要时靠经验与启发性推理及数值模拟。失稳稳态加封闭集是振荡解存在的必要条件，不是充分条件。Hastings et al. (1977) 的严格数学处理给出了一般结果，可用于更现实的反馈电路。

Tyson (1983) 提出一个与上述类似的负反馈模型来解释周期性酶合成，并解释了为何细胞分裂时合成周期接近细胞周期时间。

7.3 涉及两物种或多物种的振子与开关：一般定性结果（Oscillators and Switches Involving Two or More Species: General Qualitative Results）

第 3 章已表明两物种相互作用种群模型可呈现极限环周期振荡。本节推导一些一般性结果，涉及可呈现周期解的反应动力学的定性特征。

在 (u, v) 相平面上稳态 S(u0, v0) 附近零线 f = 0 与 g = 0 可以图 7.2 的多种方式相交（图 7.2(b) 实质等价于图 7.2(a) 的旋转；图 7.2(c) 与之定性不同）。设动力学使 (7.10) 在正象限存在封闭集，则由 Poincaré–Bendixson 定理：当 (u0, v0) 是不稳定螺旋或不稳定结点时存在极限环解，但当它是鞍点时不存在（附录 A）。要出现不稳定结点或螺旋，需 (7.15)：tr A > 0，|A| > 0，(tr A)² > 4|A|（不稳定结点）或 (tr A)² < 4|A|（不稳定螺旋）。

考虑图 7.2(a)：在 (u0, v0) 处两零线上的梯度 dv/du > 0 且 dv/du|{g=0} > dv/du|，于是 |A| = fu gv − fv gu > 0（只要 fv 与 gv 同号）；同时 fu 与 fv 反号，gu 与 gv 反号。由 (7.13)，tr A > 0 要求 fu 与 gv 至少一为正或两者皆正。矩阵 A 中元素的可能符号为 (7.16) 两种：[+ −; + −] 或 [− +; − +]，两者都可能使 tr A > 0。进一步看图 7.3 列出的 4 种可能情况：四种可能矩阵 (a), (b), (c), (d) 形式见 (7.17)，其中 (d) 给出 |A| < 0 即 S 是鞍点（不稳定、且按 Poincaré–Bendixson 定理不能有极限环）。对任何给定的动力学函数，由零线即可判断稳态邻域的定性行为与 A 中元素符号。零线形如图 7.2(b), (c) 的情形可作类似推导。

考虑两个典型例子：设动力学参数 λ 使零线形如图 7.4（λ1 ≠ λ2 ≠ λ3 ≠ λ4），这是 Thomas 1975 真实生物振子（第 6.7 节简要讨论）的零线情形。按规定方式在零线两侧标记 f 与 g 的符号。存在封闭集（如 (a) 中的矩形 ABCDA）。逐案分析：图 7.4(a)（等价于图 7.2(c)）中，dv/du|{f=0} = −fu/fv < 0，fu < 0，fv < 0；dv/du| = −gu/gv > 0，gu > 0，gv < 0。矩阵 A 符号 [− −; + −]，tr A < 0，|A| > 0，不在 (7.16) 形式中；Re λ < 0，稳态总稳定，周期解不可能（与图 7.4(c) 相同结论）。图 7.4(b) 的 A 符号 [− +; + −]，与 (7.17)(c) 一致，是周期解的一种可能形式。

多稳态情形图 7.4(d)：S1 与 S3 与 (a), (c) 相同，总线性稳定；对 S2 而言 fu > 0，fv < 0，gu > 0，gv < 0，0 < dv/du|{g=0} < dv/du|，即 0 < −gu/gv < −fu/fv，|A| = fu gv − fv gu < 0；按 (7.15)，S2 是鞍点（虽失稳，但按 Poincaré–Bendixson 不存在周期解）。

图 7.4(d) 的多稳态情形具一般重要性。第 6.7 节讨论的阈值现象（threshold phenomenon）中，情形类似图 7.4(a), (c)——虽然稳态线性稳定，但若扰动足够大，u, v 在返回稳态前会经历大幅扰动（图 6.10），如图 7.5(a), (b)。图 7.4(d) 中 S1, S3 分别等价于图 7.5(a), (b) 中的 S；若把 (u, v) 从 S1 扰动到 P1，轨线不会回到 S1 而是走到 S3——从 S1 切换到 S3；类似地可从 S3 切换到 S1。g 中某参数变化可把零线竖直平移，从而系统呈现滞后（hysteresis，第 1.2 节与第 6.7 节）。若反应动力学产生蘑菇（mushrooms）和孤立圈（isolas），可能呈现更复杂的动态、阈值与极限环行为。生物开关（biological switches）——不仅限于滞后和更奇异行为——在生物学中很重要，第 7.5 节讨论一个重要例子；其在某些卵受精后波现象中的实例详见第 13.6 节与第二卷第 6.8 节。

从以上可见，零线的几何形态与相平面全局行为能推断解的定性特征。Rinzel (1986) 把这种方法推到更复杂的解行为。下面给出快慢子系统的思路。

考虑一般系统 (7.18)：du/dt = f(u, α)，dα/dt = ε g(u, α)，0 < ε ≪ 1，u 为浓度向量，α 本身是变化的"参数"但只缓慢变化。快子系统（fast subsystem）是 ε → 0 时的 O(1) 系统：dα/dt ≈ 0，α 视作常数参数；慢动力学（slow dynamics）控制 α 随时间的变化。下一章讨论弛豫振子（relaxation oscillator）时将分析该形式的若干具体系统。

设均匀稳态 u0 依赖于 α 形如图 7.6(a)：在 α1 < α < α2 区间有三个可能的 u0（第 6.7 节）。设 α 周期变化，每周期来回扫过三个解的窗口，图 7.6(a) 虚线为不稳定支。开始时 α = α1，u0 在 A；α 增大时 u0 缓慢变化直到 α 过 α2 时 u0 从 B 突跳到 C；α 减小时 u0 沿下支直到 D 又突跳回 A。整个极限环行为如图 7.6(b)：快速变化区在 B → C 与 D → A 之间，缓慢变化区在中间——典型弛豫振子行为（第 8.4 节）。

快子系统 (7.18) 的稳态也可能是周期解 u_per。α 影响振荡解时，相关分岔图显示从一种振荡到另一种的转变（图 7.7(a)）：AB 支代表围绕 u0 的小振幅稳定极限环，BC 不稳定；α 增大时解缓慢变化直到在 α2 处分岔到 EF 与 HI 之间的大振幅振荡。α 减小时，AB 支上的分岔出现在 D（α = α1）；α 周期变化跨越 α < α1 与 α > α2 时，解的定性行为如图 7.7(b)。

图 7.7(c) 给出另一可能：AB 支是非振荡解，在 α = α0 处 B 点分岔出周期解，支在 D 与 C（α = α2）终止；EF 是均匀稳定稳态。设 α 在 α > α2 与 α0 < α < α1 间周期变化：从 F 开始，α 减小沿 FE 走（均匀稳态 uss 缓慢变化）；到 E（α = α1）时分岔到 BD 与 BC 上的周期解；α 增大时周期解留在这些支上直到 α 回到 α2 又跳回 EF 支。典型时间行为如图 7.7(d)。图 7.7(b) 与 (d) 都被称作周期性突发（periodic bursting），Keener & Sneyd (1998) 用整章讨论并描述具体生物模型实例。

(7.18) 这类系统的解行为复杂程度可极惊人。图 7.6, 7.7 的行为在真实生物系统模型中已被发现：前者的例子在下一章；图 7.7 类型曲线由 Rinzel (1985) 找到，与第 7.5 节神经周期行为模型相关。第 6.7 节 (6.125) 模型与碘酸盐-亚砷酸反应 (6.132), (6.133) 表现出可比拟但更复杂的动态现象。Othmer & Schaap (1999) 讨论了 Dictyostelium discoideum 细胞 cAMP 释放的动力学（基于生物学）；Dallon & Othmer (1997) 提出该适应性信号传导的离散细胞模型。Decroly & Goldbeter (1987) 考虑一个 3 变量模型作为 Dictyostelium discoideum cAMP 释放的载体，用以演示从简单到复杂振荡行为的过渡：除越来越复杂的突发模式外还发现了通向混沌的倍周期分岔（也见 Goldbeter 1996）。

图 7.7 显示振子相互作用或反应机制含快慢子系统时出现的复杂效应。这是数学上极有趣、具挑战性的研究领域。第 9 章详细讨论振子相互作用的重要方面；第 12 章讨论相互作用的另一重要方面。

Canards（野鸭）：canard 描述振子系统在某参数小范围变化时振幅与周期突然大变的振荡行为。Benoit et al. (1981) 首先在 van der Pol 方程中讨论。1980 年代后期以来在若干简单化学反应系统（如两变量 Oregonator，Brøns & Bar-Eli 1991，第 8 章详细讨论）中也有发现。Gáspár & Showalter (1990) 在碘酸盐–亚硫酸盐–亚铁氰化物振荡反应（EOB 反应，Edblom & Epstein 1986 发现）中发现 canard。这些系统分析复杂、涉及快慢动力学的相互作用，故奇异摄动理论通常适用。EOB 反应可用一个十变量经验速率模型描述；与 BZ 反应（第 8 章）类似，Gáspár & Showalter (1990) 把该模型降为四变量系统保留实验特征。反应式为 A + Y ⇌ X，X → Y，2Y → Z，Z + X → 3Y，Z → ；A = SO3²⁻，X = HSO3⁻，Y = H⁺，Z = I₂。Gáspár & Showalter (1990) 用奇异摄动消去 A 与 Z 得到关于 X, Y 的最小方程组。Peng et al. (1991) 分析该系统与其他显示 canard 的实际模型化学系统。

7.4 简单两物种振子：振荡的参数域确定（Simple Two-Species Oscillators: Parameter Domain Determination for Oscillations）

Hanusse (1972) 证明若反应系统限制为两物种，则极限环解仅在三分子反应下才存在；若仅有这种反应则生化上不现实，但如第 6 章所示，这类两反应物模型可以从包含典型酶反应的高阶系统自然产生。所以考虑三分子两物种模型不但是出于代数与数学方便，更具生化依据。

Schnackenberg (1979) 考虑两物种"最简"但化学上合理的可容许周期解的三分子反应类。最简单的反应机制 (7.19)：X ⇌ A，B → Y，2X + Y → 3X；按质量作用定律无量纲化为 (7.20)：

du/dt = a − u + u² v = f(u, v) dv/dt = b − u² v = g(u, v)

a, b 为正常数。典型零线如图 7.8；在稳态 S 附近等价于图 7.2(b)。对 (7.20) 容易构造一个封闭集（图 7.8 的四边形 ABCDA）；由 Poincaré–Bendixson 定理，若稳定性矩阵 A 对该稳态满足 (7.15)，则周期解存在。

参数空间确定：对任何含参数的模型，知道参数值在哪些范围内可容许或不容许振荡解都极有价值。对最简模型 (7.20) 可解析地完成参数空间 (a, b) 的确定：所需是使稳态为不稳定结点或螺旋的 (a, b) 范围——即由 (7.15) tr A > 0 与 |A| > 0 划定的区域。(7.20) 的稳态 (u0, v0) 由 (7.21) 给出：u0 = b + a，v0 = b/(a + b)²，b > 0, a + b > 0。代入 (7.12) 得 (7.22)：tr A = b − a/(a + b) − (a + b)²，|A| = (a + b)² > 0 对所有 a, b。由 (7.15)，不稳定域的边界 tr A = 0 即 (7.23)：b − a = (a + b)³——解 b 关于 a 的三次方程有三个分支，需小心处理。图 7.9 给出 b > 0 时振荡可容许的参数域。

更强大的方法（Murray 1982）是把稳态 u0 视为参数，用参数化方式确定 b, a 关于 u0 的关系：(7.24) 给出 v0 = (u0 − a)/u0²，b = u0² v0 = u0 − a。代入 A 的具体形式后，|A| = u0² > 0 自动满足，振荡必要条件 tr A > 0 化为 (7.25) a < u0(1 − u0²)/2；由 (7.24) 还可得 (7.26) b = u0 − a > u0(1 + u0²)/2。(7.25) 与 (7.26) 以 u0 为参数定义了边界曲线 tr A = 0（也即 (7.23)）。u0 ≥ 0 是感兴趣的参数域，因此 (7.27) 给出参数化形式：a = u0(1 − u0²)/2，b = u0(1 + u0²)/2，u0 > 0。封闭集存在时 (7.15) 即为充分条件，故 (7.25) 与 (7.26) 是充分的；图 7.9 即由 (7.27) 绘出。该机制 (7.20) 在阴影区内呈现极限环振荡，其他正象限值下稳态稳定。

教学性模型 (7.20) 的参数空间特别容易确定，因为 |A| > 0 对所有参数自动满足，充要条件简化为 tr A > 0。一般而言，找到封闭集后（封闭集本身常对参数加约束），参数空间由 tr A = 0 与 |A| = 0 两条边界曲线划定。

数学问题不必约束 a > 0（只要 u0, v0 非负）。允许 a 可正可负时，必要充分条件仍为 (7.25) 与 (7.26)，|A| = u0² > 0 自动满足；加上 u0 ≥ 0，(7.29) 给出参数空间中由 a = u0(1 − u0²)/2，b = u0(1 + u0²)/2，a = −u0，b = u0 围成的封闭域（图 7.10 给出该一般参数空间）。不等式 (7.28) 对应在 (7.29) 直线之上的区域，(7.26) 对应在曲线之下的区域；二者围成一个封闭域。

λ−ω 系统：这是一类有精确极限环解的特别简单方程组，被广泛用于反应扩散系统的原型研究。方程可写为 (7.30)：

du/dt = λ(r) u − ω(r) v dv/dt = ω(r) u + λ(r) v r = (u² + v²)^(1/2)

λ 在 0 ≤ r ≤ r0 时为正、r > r0 时为负，λ(r0) = 0；ω(r) 是 r 的正函数。似乎不可能从任何合理生化反应序列推导出这样的方程；其优势在于用作反应扩散模型中波现象研究的动力学时能给出显式解析结果——这些结果常为更现实系统提供线索。把 (u, v) 写成复形式 c = u + i v，方程变为 (7.31) dc/dt = [λ(|c|) + iω(|c|)] c。由 (7.32) d|c|/dt = λ(|c|) |c|，极限环解为圆 |c| = r0（因 λ(|c|) 在 0 ≤ |c| < r0 为正、|c| > r0 为负）。等价地设 c = r e^(iθ)，(7.33) dr/dt = r λ(r)，dθ/dt = ω(r)；极限环为 r = r0，θ(t) = ω(r0) t + θ0（(7.34)）。

7.5 Hodgkin–Huxley 神经膜理论与 FitzHugh–Nagumo 模型（Hodgkin–Huxley Theory of Nerve Membranes: FitzHugh–Nagumo Model）

神经通信是极重要的领域。本节只给基础介绍并讨论一个被深入研究的关键数学模型（Rinzel 1981 给出神经生物学模型的简短综述，也见 Keener & Sneyd 1998）。

单个神经细胞或神经元的电信号发放（electric firing）尤为常见。Hodgkin & Huxley (1952) 关于神经膜的开创性经典工作以枪乌贼巨大轴突为对象（他们因该工作获诺贝尔奖）。轴突是从神经元延伸出来的长圆柱管，电信号沿外膜（约 50–70 埃厚）传播。电脉冲源于膜对各种化学离子的选择通透性，且通透性受电流与电势影响。关键离子是钾（K⁺）和钠（Na⁺）；静息时跨膜电位差约 −70 mV，因为轴突内 K⁺ 浓度高于周围介质。实验中主要观测的量是从静息状态量起的跨膜电位偏差。膜通透性质在受刺激电流 I 时变化：这种电流可由相对于静息状态的局部去极化产生。

本节考虑系统的空间钳制动力学（space-clamped dynamics）即膜的空间均匀动力学。真实轴突的空间钳制态可在实验上通过把一根导线沿轴突中央固定于外部电势获得。第二卷第 1 章将讨论动作电位脉冲沿神经轴突的重要空间传播，并回到这里讨论的模型。本节推导 Hodgkin & Huxley (1952) 模型与可解析处理的 FitzHugh–Nagumo 数学模型（FitzHugh 1961, Nagumo et al. 1962），它们捕捉了关键现象。各种数学模型的分析所揭示的现象推动了实验工作；神经元发放与神经动作电位传播理论是真实数学生物学的主要成功之一。

基本数学模型：取膜电流 I 的正方向为从轴突向外。电流 I(t) 由穿过膜的各离子电流与跨膜电位随时间变化（膜电容贡献）组成：

I(t) = C dv/dt + Ii

C 为电容，Ii 为离子穿过膜的电流贡献。Hodgkin & Huxley (1952) 据实验取 (7.36)：

Ii = INa + IK + IL = gNa m³ h (V − VNa) + gK n⁴ (V − VK) + gL (V − VL)

V 为电位；INa, IK, IL 分别为钠、钾与"漏"电流，IL 是所有其他离子贡献；g 均为常数电导（gNa m³ h 是钠电导），VNa, VK, VL 是常数平衡电位。m, n, h 是 [0, 1] 之间的变量，由 (7.37) 决定：

dm/dt = αm(V)(1 − m) − βm(V) m dn/dt = αn(V)(1 − n) − βn(V) n dh/dt = αh(V)(1 − h) − βh(V) h

α, β 是 V 的给定函数（实验拟合得到，Keener & Sneyd 1998）；αn, αm 定性如 (1 + tanh V)/2，αh(V) 定性如 (1 − tanh V)/2——V 中等大小时为"关断"开关。Hodgkin & Huxley (1952) 用指数形式拟合数据。

若有施加电流 Ia(t)，结合 (7.35) 得 (7.38)：

C dV/dt = − gNa m³ h (V − VNa) − gK n⁴ (V − VK) − gL (V − VL) + Ia

(7.38) 与 (7.37) 构成 4 变量模型，由 Hodgkin & Huxley (1952) 数值求解。

Ia = 0 时，模型 (7.37) + (7.38) 的静息态线性稳定但可激发（excitable，第 6 章）——若稳态受足够大扰动，变量在相空间会有大幅偏航然后返回稳态。Ia ≠ 0 时在一定范围内有规则重复发放，即极限环特征。两类现象都已实验观察到。由于方程组复杂，已提出各种保留关键特征的简化数学模型，最著名与最有用的是 FitzHugh–Nagumo 模型（FitzHugh 1961, Nagumo et al. 1962）。

(7.37) 中 m, n, h 的时间尺度不都同阶。m 的时间尺度远快于其他，因此合理假设它足够快、瞬时松弛到 dm/dt = 0 给出的值。再设 h = h0 为常数，所得关于 V, n 的 2 变量模型可定性近似为无量纲系统 (7.39)：

dv/dt = f(v) − w + Ia dw/dt = b v − γ w f(v) = v(a − v)(v − 1)

0 < a < 1，b, γ 为正常数。v 类比膜电位 V，w 替代 (7.37) 中 m, n, h 的综合作用。

Ia = 0（或为常数）时，系统 (7.39) 是 2 变量相平面系统，零线如图 7.11。零线形状随参数 a, b, γ 变化：可出现 1 或 3 个稳态（图 7.11(a) 与 (b)）。该情形对应图 7.5，但 v 可为负（电势）。可激发性是 Hodgkin–Huxley 系统的关键特征：例如从 0 扰动到 v 轴上 v > a 的一点，相轨迹大幅偏航后回到 0（图 7.12）。

周期性神经元发放：Ia = 0 时图 7.11 中可能相图按 7.3 节可知无周期解。设现在有施加电流 Ia。零线形如图 7.13(a)–(c)（几种 Ia > 0），效果是把 v 零线沿 w 轴向上平移。零线如图 7.13(a) 时（Ia < I1）有 1 个稳定可激发的稳态；图 7.13(b)（I1 < Ia < I2）稳态可失稳、极限环振荡可能；图 7.13(c)（Ia > I2）回到稳定可激发情形；图 7.13(d) 中稳态 S1, S3 稳定、S2 不稳定，从 S1 或 S3 出发的扰动可切换到另一个。确定 a, b, γ, Ia 各种可能情形参数范围是初等解析几何练习（习题 7）。

FitzHugh–Nagumo 模型 (7.39) 是 Hodgkin–Huxley 模型的近似；可对 (7.39) 进一步合理简化以简化分析或使解的可能性更清晰（但必须保留原模型主要元素）。从图 7.11 出发可合理地用分段线性近似逼近 v 零线（图 7.14），零点在 v = 0, a, 1。极值点 (v1, w1) 与 (v2, w2) 由 (7.40) 给出：v2, v1 = (1/3)[a + 1 ± ((a + 1)² − 3a)^(1/2)]，wi = −vi(a − vi)(1 − vi) + Ia, i = 1, 2。当 a = 1/2 时 (v1, w1) → (v2, w2) 的连线过 v = a。v 零线与 v 轴的锐角 θ 由 (7.41) 给出 θ = tan⁻¹[(w2 − w1)/(v2 − v1)]。

对分段模型，极限环振荡的必要条件（使零线如图 7.14(b)）即 v 零线在稳态处的梯度小于 w 零线的梯度 b/γ，即 (7.42) tan θ = (w2 − w1)/(v2 − v1) < b/γ。充分条件由 7.3 节结果与封闭集的存在给出；Ia 极限的解析表达式也可得（习题 7）。

该模型对空间钳制轴突膜的主要性质是：在 Ia 处于合适范围 I1 < Ia < I2 时可产生规则极限环搏动。Ia 越过 I1 时的极限环分岔本质上是Hopf 分岔，极限环周期由 Hopf 定理给出。第 9 章讨论该模型的振荡受扰动影响；(7.39) 中发现的所有解行为也已在全 Hodgkin–Huxley 模型中数值发现，许多解性质已由实验证实。

某些神经元细胞以图 7.7(b) 与 (d) 形式的振荡突发（periodic bursts）发放。在独立连续发放的耦合神经元细胞中可预期这种行为。修改上述模型引入其他离子电流（如钙 Ca²⁺ 电流）即可得到周期突发（Plant 1978, 1981）。实验中已观察到若干神经周期突发现象。利用上述模型各项的定性本质与解行为知识，可将其构建到其他模型中以反映各类观察现象。神经信号传导领域（时间与空间两方面）将持续成为研究热点。

7.6 睾酮分泌控制与化学阉割的建模（Modelling the Control of Testosterone Secretion and Chemical Castration）

睾酮（testosterone）在血液中虽含量极微却是极重要的激素；任何规律性失衡都会引起重大变化。男性血液睾酮水平可周期性波动，周期约 2–3 小时。本节讨论睾酮生成的生理学并构建分析一个与前文不同的模型，以解释观察到的睾酮周期性水平。讨论该现象本身有趣的另一原因是演示该类模型的分析程序。最重要的目的是试图理解生成机制以辅助当前关于控制睾酮生成的研究，用于（化学）男性避孕与前列腺癌控制。

描述睾酮生成的重要生理元素前，先列出与该激素相关的若干有趣事实。男性睾酮水平在 10–35 纳摩尔/升血液之间，女性 0.7–2.7 纳摩尔/升。睾酮水平降低（或与之直接相关的性激素结合球蛋白 SHBG 水平降低）常伴随人格变化——个体变得不那么果决与有主导性；水平升高则相反。虽然睾酮水平实际差异微小，影响却很重大。

男性高睾酮水平主要（约 90%）来自睾丸，其余来自内分泌系统其他部分（这也解释了为何女性也产生睾酮）。Goserelin 等治疗前列腺癌的药物可在治疗开始后数周内实现化学阉割；患者睾酮水平降至与切除睾丸相当的水平。身体似乎不调整适应该药，故只要维持治疗就持续有效阉割。药物如何阻断睾酮生成将在讨论生理生成过程时说明。性驱力取决于多种因素而非仅睾酮水平（睾酮当然起极重要作用）。对性冲动过强者，强奸犯受审时可能要求用药物阉割。现已有若干实现阉割的药物：Goserelin、Lupron 与更长效的 Depo-provera。在欧洲用药物抑制睾酮生成已使用 10 余年；实际上常作为性犯罪者释放的条件。欧洲 Depo-provera 已把儿童性骚扰者再犯率降至 2%，而美国（一般不用药物）约 50%。化学阉割在性犯罪者治疗中是有争议的领域。

完整生理过程尚未完全明了但若干关键元素已有共识。Smith (1980) 基于已接受的基本实验事实，提出男性睾酮生成的简单负反馈房室模型（compartment model，第 7.2 节形式），涉及 T, LH, LHRH 三种激素（图 7.15）。

记 LHRH, LH, T 浓度分别为 R(t), L(t), T(t)。最简建模层次上假设每种激素按一级动力学从血流清除、LH 与 T 由前体按一级动力学生成；T(t) 对 R(t) 有非线性负反馈。控制系统 (7.43)：

dR/dt = f(T) − b1 R dL/dt = g1 R − b2 L dT/dt = g2 L − b3 T

b1, b2, b3, g1, g2 为正常数，f(T) 是 T 的正单调递减函数。此阶段无需 f(T) 的具体形式，合理地可取 A/(K + T^m) 形（与原型反馈模型 (7.3) 类似）。

男性血液睾酮水平随时间振荡。也有扰动自然状态的实验（见 Smith 1980 与 Cartwright & Husain 1986 简评）；我们主要关注观察到的周期性波动。

由 7.2 节分析（或直接观察）知 (7.43) 存在正稳态 R0, L0, T0。f(T) 取 (7.3) 形式时，振荡对 Hill 系数 m ≥ 8 时存在（习题 4）——m ≥ 8 仍是不现实的。我们可在 f(T) 形式上做选择使周期解存在，但这本质上等价于选 (7.3) 形 m ≥ 8。因此假设 f(T) 使稳态总稳定，于是必须修改模型以纳入更多生理学。考虑实际过程——由于激素空间分离、由循环血液运输，一种激素生成与刺激下一激素生成之间必有延迟。W. R. Smith 与 J. D. Murray 1980 年代初基于 (7.3) 形式取 m = 1 提出一个简单延迟模型（与 Murray 1977 的延迟控制模型类似），其中睾酮生成被延迟。可在每种激素生成上考虑延迟，但他们将所有延迟并入 T 方程以便于解析处理。他们以 (7.44) 代替 (7.43)：

dR/dt = f(T) − b1 R dL/dt = g1 R − b2 L dT/dt = g2 L(t − τ) − b3 T

τ 是与体内血液循环时间相关的延迟。稳态仍为 (7.45) 给出的 (R0, L0, T0)：L0 = b3 T0/g2，R0 = b3 b2 T0/(g1 g2)，f(T0) − b1 b2 b3 T0/(g1 g2) = 0；只要 f(0) > 0 且 f(T) 单调递减就总存在。研究稳态稳定性时记 (7.46) x = R − R0，y = L − L0，z = T − T0；线性化 (7.44) 得 (7.47)。设 (7.48) 形式 A exp[λt] 解，代入 (7.47) 得 (7.49)：

λ³ + a λ² + b λ + c + d e^(−λτ) = 0 a = b1 + b2 + b3 b = b1 b2 + b2 b3 + b3 b1 c = b1 b2 b3 d = − f′(T0) g1 g2 > 0

需找使 (7.49) 有 Re λ > 0 解的条件。

τ = 0 时稳态 (R0, L0, T0) 稳定——Re λ < 0。由 Routh–Hurwitz 条件于 (7.49) 的 τ = 0 三次多项式知 a, b, c, d 满足 (7.50)：a > 0, c + d > 0, ab − c − d > 0。延迟可致失稳，求使 τ > τc 时有 Re λ > 0 解的临界延迟 τc > 0。考虑 (7.49) 作为复变量映射问题。第 1 章对超越方程的分析知 (7.49) 的所有解 Re λ 有上界。临界 τc 使 Re λ = 0 即稳定性与失稳性之间的分岔。

作从 λ 平面到 w 平面的映射 (7.51)：w = λ³ + aλ² + bλ + c + d e^(−λτ)，τ > 0。设 λ = μ + i ν，(7.52) 给出实虚部。我们要找使 w = 0 有 μ > 0 解的条件；分岔态为 μ = 0。

考虑图 7.16(a) 中由虚轴与无穷大半圆构成的 λ 平面围道。τ = 0 时 Re λ < 0，故 w 作为 λ 函数不过 w = 0（图 7.16(a) 中 AGHA 在 w 平面的映射不过 w = 0）。先看 τ = 0 时的映射 (7.52)。AG（图 7.16(a)，μ = 0）映射到 (7.53) w = [(c − a ν²) + d] + i [b ν − ν³]；在 w 平面即 A′G′，D′ = c + d + i0 对应 λ 平面 D = 0 + i0。V 映射到 V′。图 7.16(a) 中 A, B, C, D, E, F, G 映射到 (7.54) 列出各自位置。沿半圆 GHA 走时 λ 从 ∞ e^(−iπ/2) 到 ∞ e^(iπ/2)，故 w(∼λ³) 从 G′ = ∞ e^(−3iπ/2) 移到 H′ = ∞ 再到 A′ = ∞ e^(3iπ/2)（图 7.16(b)）。

τ > 0 时映射 (7.52)。AG（图 7.16(a) 中 μ = 0）映射到 (7.55) w = [(c − a ν²) + d cos ντ] + i [b ν − ν³ − d sin ντ]。三角函数项给 A′B′C′D′E′F′G′ 加上振荡（图 7.17(a) 是 ABCDEFGHA 在 (7.55) 下的映射示意）。τ 增大时，曲线在 w 平面过原子的瞬间给出 τc；τ > τc 时映射如图 7.17(b)，w 平面原点在 V′ 内（即 V 在 (7.55) 下的像）。

沿 V′ 边界走计算 arg w 变化，立刻给出 (7.51) 定义的 w(λ) 根数。参图 7.17(a), (b)：从 A′（arg w = 3π/2）到 B′（arg w = π），……，回到 A′（通过 H′）arg w = 3π/2 + 2π/2 = 11π/2，变化 4π，故在 V 中有两个 Re λ > 0 的根（复共轭）。

现求临界 τc 使曲线 A′B′C′D′E′F′G′H′A′ 恰过 w 平面原点。Re λ 的分岔值即 μ = 0，需 (7.55) 中 w = 0 即 (7.56)：c − a ν² + d cos ντ = 0，b ν − ν³ − d sin ντ = 0。两式消去得 (7.57)：

cot ντ = (a ν² − c) / (ν (b − ν²)) ⇒ ν = ν(τ)

把 (7.57) 两边作 ν 函数画出（图 7.18，取 √b < π/τ 为例），总存在一个解满足 (7.58)：0 < ν(τ) < π/τ，0 < ν(τ) < √b。ν(τ) 关于 τ 单调：ν(τ1) < ν(τ2) 若 τ1 > τ2。若 √b > π/τ，(7.58) 仍成立但还有 π/τ < ν(τ) < √b 的解。

考虑满足 (7.58) 的 ν(τ) 解。(7.56) 联立方程之一（取第二式）给出 (7.59) d = [b − ν²(τ)] ν(τ) / sin(ν(τ) τ)。若 τ 使此方程不能对相应的 ν(τ) 满足，则无 Re λ > 0 解。(7.57) 无法得 ν(τ) 解析解，但 τ 大与 τ 小时的行为容易得到。对 (7.58) 情形，(7.57) 给出 (7.60) ν(τ) = √b − (ab − c) τ / (2√b) + O(τ²) 对 0 < τ ≪ 1；(7.56) 第二式近似为 (ab − c) τ/√b − d τ/√b + … = τ (ab − c − d)/√b + O(τ²) > 0（由 (7.50)）。故 τ 足够小时无 Re λ > 0 解。τ 增大直到 (7.59) 可满足时即得临界 τc——它是 (7.57) 的解 (7.58) 同时满足 (7.59)。

τ ≫ 1 时，(7.57) 给出 (7.61) ν(τ) ∼ π/τ − π b/(c τ²) + O(1/τ³)；(7.56) 第二式近似为 b π/τ − b d π/c τ + O(1/τ²) < 0 若 d > c。故 τ > τc > 0 的某个范围内有 Re λ > 0 解当 d > c。

取 ν < √b < π/τ 的具体情形（图 7.18），g(ν) = c − a ν² + d cos ντ 在 0 ≤ ντ < π 单调递减，且 g(√((c + d)/a)) < 0、g(0) = c + d > 0，故 0 < ν < √((c + d)/a) < √b < π/τ。

由此证明了存在临界延迟 τc 使稳态 (R0, L0, T0) 因增长振荡而线性失稳。由于模型 (7.44) 有封闭集，参数选得使稳态线性失稳时，可预期会生成极限环周期解——这正是实际发生的情况。

Cartwright & Husain (1986) 的模型基于进一步实验结果，在 R, L, T 的生成中包含更多延迟，并考虑 LH 与 T 的双重反馈。模型必然更复杂；即便能解析，结果也更繁。合理参数下的数值模拟显示 R, L, T 中都有稳定周期解；他们也进行模拟实验复现若干实验室实验。

化学阉割：Lupron 等药物通过阻断垂体生成 LH 实现化学阉割，即在 (7.44) 中 g1 = 0。此时 L(t) 方程从其他方程解耦，L → 0；由 T 方程 T → 0——等效于阉割。该阉割方法可替代目前兽医对农场与家养动物广泛使用的手术方法。Carelli et al. (1982) 已开发出这种疫苗。

Ferro & Stimson (1996) 与 Ferro et al. (1995) 的更新工作基于促性腺激素释放激素（GnRH）的 GnRH 释放疫苗，可阻断 LH 生成；可能应用于人类性激素相关疾病，也是雌激素依赖性乳腺癌的潜在疗法（Ferro & Stimson 1998）。

离开睾酮生成干预话题前值得提及：男性避孕"药丸"的研究已开展多年。一条途径是用人工激素欺骗身体系统使其关闭睾酮生成。过去曾用过量睾酮使垂体停止生成 LH；垂体还生成卵泡刺激素（FSH，未纳入简单模型），与 LH 共同促进精子形成。无 LH 且睾丸内睾酮水平低时无精子生成。问题是血液睾酮水平高时会有易怒、痤疮、体重增加等副作用。最近 Anderson et al. (1997) 开发出人工孕酮（女性避孕药主要成分）与缓释睾酮丸的组合，副作用较小。睾酮丸植入皮下，可为身体供应足够睾酮数月而不需睾丸生成睾酮。临床试验中的男性参与者称非常享受参与。

另一完全不同的方向（Ferro & Stimson 1998）是完全消除 FSH——疫苗产生抗体附着在 FSH 上使其失活。这尚未进入人类试验（仅在大鼠中），但若成功将只需每年约一次治疗。尽管男性避孕方法有明显益处与潜在巨额利润，但少有公司涉足，部分原因据称是美国的诉讼担忧。

本章个人批注

本章是 Murray 第一卷中最长也最像"小型综述"的一章——6 个 H2 节涵盖了历史背景（7.1）、负反馈振子的数学框架（7.2）、二维相平面定性分析（7.3）、参数域确定（7.4）、FitzHugh–Nagumo 神经振子（7.5）以及睾酮分泌的延迟模型（7.6）。每个主题都可单独成书，所以本章的本质是"展示分析技巧的若干应用"，而不是建立新理论。

7.2 节的 Goodwin 模型及其推广特别值得琢磨：(7.4) 形式看似简单（线性链 + 末端非线性反馈），但分析显示两物种不能产生振荡（7.4 的二维情形特征值都负），必须 n ≥ 3；而且用 Routh–Hurwitz 条件于三次特征方程可知 Hill 系数 m > 8 才失稳——这不现实。解决方法是 (a) 用 Michaelis–Menten 替换末端降解（m = 2 即可）或 (b) 加多反馈环数 n 增大时 m0(n) = sec^n(π/n) 单调降至 1。这种"调节参数 m 需多大才能用非线性动力学产生自激振荡"的取舍在生物振子中是反复出现的主题——本质是用协同性（cooperativity）换取系统维度。

7.3 节的零线定性分析是经典"几何即分析"的方法。图 7.2–7.4 展示如何从零线局部斜率 + 符号读出稳定性矩阵 A 的元素符号；图 7.5 把"稳态稳定但可激发"与"两个稳态可切换"统一在一个图示里——S1, S3 稳定但其间的相轨道可形成阈值穿越（图 7.5(c)）。这是相平面定性方法最优雅的展示。7.3 末的快慢子系统 (7.18) 与"周期性突发"为第 8 章弛豫振子做铺垫；canard 是同一思路的极端情形——参数小范围变化引起振幅与周期剧变，涉及奇异摄动理论。

7.4 节是教科书级的"参数域确定"教学：把稳态 u0 视为参数（不是直接解三次方程 b − a = (a + b)³）后，(7.27) 给出参数化的边界曲线。这是当解析解不易得时把解的范围转为参数扫描的通用技巧。Hanusse (1972) 的"两物种需三分子反应"则是少见的结构定理——它说明为何真实生物振子几乎总是多维的。

7.5 节 FitzHugh–Nagumo 模型是本章最具生物影响力的内容。把 Hodgkin–Huxley 的 4 变量模型 (7.37)–(7.38) 通过 m 的快时间尺度松弛 + h = h0 降为 2 变量 (7.39)——这是经典的奇异摄动降阶。Hodgkin & Huxley 因 1952 年的工作获诺贝尔奖，FitzHugh (1961) 与 Nagumo et al. (1962) 把其数学结构化简为可解析处理的 2 变量系统。教材中常以 Hopf 分岔 + 分段线性 v 零线（图 7.14）演示该模型；阈值与搏动发放（repetitive firing）行为已被全 Hodgkin–Huxley 模型数值重现，并经实验证实——这是数学生物学少有的"模型→预测→实验验证"完整闭环。

7.6 节是本章最"应用"的一节——睾酮分泌的延迟模型 (7.44) 通过把延迟 τ 引入 T 方程，使得即使 Hill 系数 m = 1（即 (7.3) 形式的反馈）也能由 τc 决定失稳。关键技术是把 τ = 0 时稳定的三次多项式 + e^(−λτ) 指数项变为复平面映射 (7.51)–(7.55) 寻找 w = 0 的临界条件 (7.57)–(7.59)。这种"延迟致失稳"的机制比 Goodwin 振子更生理：血液传输的物理时间即可成为振荡来源，与"协同性不够"无关。第 7.6 节也罕见地涉及伦理与公共政策——化学阉割在欧洲（尤其针对儿童性骚扰者）的应用与美国的 50% 再犯率对比；男性避孕药开发的商业与法律困境（诉讼担忧）。这反映了 Murray 把模型置于真实社会背景中的写作倾向。

与上下章的衔接（一段话）

承接第 6 章结尾的"二维 ODE 标准形式" f(u, v), g(u, v) 与"多稳态、蘑菇、孤立圈"几何框架，第 7 章是该框架的振子与开关应用篇。第 3 章（相互作用种群）的极限环振子、第 6 章（酶动力学）的多稳态分析都为第 7 章提供现成的相平面分析工具；第 7 章的核心增量是 (a) 把负反馈链 (7.4) 推广到 n 物种并分析临界协同度 m0(n) = sec^n(π/n)，(b) 在二维情形给出零线几何与稳定性矩阵符号的对应关系（图 7.2–7.5），(c) 在三分子 Schnackenberg 模型上演示参数空间确定（图 7.9–7.10），(d) 把 Hodgkin–Huxley 模型简化为可解析处理的 FitzHugh–Nagumo 形式，(e) 在睾酮分泌模型中演示延迟致失稳这一独立机制。

向后看，第 7 章末尾的"快慢子系统" (7.18) 与"周期性突发" (7.7) 为第 8 章 Belousov–Zhabotinskii 反应（专题振荡反应）做铺垫：弛豫振子（relaxation oscillator，第 8.4 节）是这一思路的化学实现。第 7.5 节 FitzHugh–Nagumo 模型在第 9 章耦合振子中再次出现：受扰动的极限环发放。第 7.4 节 λ−ω 系统作为反应扩散系统原型研究工具，连接到第 11–12 章的波现象。最后，第 7.6 节的延迟模型在第二卷中会有更复杂的延迟-空间耦合版本。